肝性脑病的新见解

张宁萍

肝性脑病(HE)是由急、慢性肝功能障碍或各种门静脉-体循环分流(以下简称门-体分流)异常所致的轻重程度不同的神经精神异常综合征[1]。随着基础和临床研究的进展，近来对HE有了新的认识。HE不仅是肝功能衰竭的症状，而且是影响预后的独立危险因素[2]。

一、HE的分类

临床广泛应用的肝性脑病West-Haven分级标准具有主观性，1级HE诊断困难，存在观察者差异，难以在不同的临床中心间进行比较[1]。因此，近来将轻微HE(MHE，无临床症状和体征，仅神经心理学或神经生理检查异常)和1级HE结合起来评定为隐性肝性脑病(covert HE，CHE)，2 级以上HE称为显性肝性脑病(overt HE，OHE)[1]。但是，根据这些标准定义的HE等级在不同观察者之间无法重复[1]，不适用于临床试验[3]。因此目前已开放了一些有利于临床研究的新HE分类，其在OHE中的评估更加准确。包括：(1)肝性脑病评分算法(HESA)[4]；(2)临床肝性脑病分期量表(CHESS)[5]；(3)肝性脑病分期工具(CHEST)和(4)肝性脑病分级法(HEGI)[5]。

CHE患者具有异质性。1级HE患者虽然可以定向时间和空间，但临床检查或其照护者能发现其相较于标准而言存在一些认知/行为衰退，通过治疗改善预后[7]。MHE患者尽管观测不到临床症状和体征，但其生活质量、驾驶安全性、工作效率及社会经济地位显著降低。如果没有得到有效治疗，部分患者可进展为 OHE[7]。CHE的主要诊断方法为神经心理学测试，包括HE心理测定评分、数字连接试验A和B、数字符号试验(DST)等传统神经心理学测试、临界闪烁频率、连续反应时间、Stroop 及 Encephal APP 测试和动物命名测试(ANT)、姿势控制及稳定性测试、多感官整合测试等。神经生理学检查如脑电图、诱发电位检测视觉诱发电位(VEP)、脑干听觉诱发电位(BAEP)，以及神经影像学检查如功能磁共振(fMRI)在CHE的诊断中有一定的价值，但也存在灵敏度差、需要神经学专家和专业工具等缺陷，尚需要更多临床验证[8]。

OHE患者中也存在异质性。相对于没有慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)的患者，ACLF患者中HE的预后和病理生理特征有所不同[9]。脑水肿和颅内压增高是急性肝衰竭的重要特征，但慢性肝病/肝硬化基础上发生ACLF合并3-4级HE中，仅不到5%的患者有脑水肿表现[10]。ACLF合并HE的患者血氨更高，全身炎症反应明显，颈静脉氧饱和度降低[10]。CANONIC等研究结果证实相较于无ACLF患者，ACLF合并HE患者的死亡率更高[2, 9, 11]。因而，需要更多的研究了解ACLF患者HE的病理生理基础和临床特点。

二、疾病相关的精神功能障碍及合并疾病对HE的作用

除了肝功能衰竭与HE有关，导致肝病进展的原因如酗酒、肥胖和病毒性肝炎(尤其是丙型肝炎)，以及肝外疾病如糖尿病和衰老也可能是HE的影响因素。

酒精是常见的肝硬化病因，也是一种直接的神经毒素，酒精性肝病患者接受肝移植后，其神经心理功能不能完全恢复。与其他病因相比，死于酒精性肝硬化的患者有更多的结构性脑损伤[12-13]。

非酒精性脂肪肝(NAFLD)可能对大脑产生严重的负面功能影响。NAFLD患者即使在非肝硬化阶段，尿素循环酶功能也会受到损害，从而导致高氨血症和神经炎症[13-15]。

许多研究证实。丙型肝炎病毒感染与神经精神症状明显相关。表现为疲劳、抑郁和注意力丧失，且症状与肝病严重程度无关。并与其他肝硬化患者有不同特征的大脑成像异常和神经炎症[16]。

另外，糖尿病、肥胖以及衰老等，也是引起认知功能损害及发生HE的危险因素。具体机制尚不清楚，可能受脑血管疾病恶化、全身炎症、衰老和氧化应激的影响[17-18]。

三、HE的病理生理学

HE的发病机制尚未明确，目前仍以氨中毒学说为核心，多种假说可能共同作用，最终导致HE的发生。

(一)系统性致病因素 氨的累积是导致HE发展的主要因素。肝细胞功能障碍、特异性谷氨酰胺合成酶的缺失导致对氨等毒性物质的解毒功能降低，同时门-体分流使血氨直接进入体循环并进入脑组织。氨导致脑组织发生氧化应激和渗透压改变。最近研究表明，高氨血症对肝脏、肌肉组织和免疫系统等都有损害[19-21]。炎症和氧化应激：肝脏炎症加上肠道细菌易位和叠加感染，加重全身炎症反应，破坏血脑屏障功能，驱动神经炎症，引起脑实质改变和脑功能障碍。高血氨能够诱导大脑中性粒细胞功能障碍，释放活性氧，促进脑组织产生氧化应激和炎症反应[21]。高氨血症与氧化应激的协同作用是导致HE发生脑水肿的必要条件[22]。胆汁酸：胆汁酸是胆固醇代谢的代谢产物，在肝脏中合成。肠-肝循环中断导致终末期肝病患者血液中胆汁酸升高。HE患者脑脊液和脑组织中发现总胆汁酸水平升高。通过结扎胆道系统诱导的HE大鼠模型证实，脑内胆汁酸可引起神经炎症[23]。金属：锰与HE发病有一定关系。肝脏排泄能力下降使得血浆锰水平升高，并在基底节区沉积。锰离子氧化程中产生大量自由基，导致脑细胞线粒体呼吸链关键酶的活性降低，从而影响脑细胞的功能[25]。

(二)电解质失衡 肝硬化患者常出现稀释性低钠血症，低钠血症使星形胶质细胞的渗透性发生改变，增加发生HE的风险[24]。

(三)神经病理生理学 HE与γ-氨基丁酸(gamaamnio-butyric acid，GABA)有关[25]。HE时血GABA含量升高，脑内内源性苯二氮水平升高。抑制GABA受体激活可以改善HE中的运动协调、空间记忆和昼夜节律等功能障碍。

(四)脑能量和乳酸代谢 HE患者脑水的增加主要因为高氨血症导致细胞内谷氨酰胺和/或乳酸的高渗积累引起的星形胶质细胞肿胀[26]。HE患者大脑中乳酸水平升高，脑脊液中能量代谢相关产物浓度增加，提示乳酸运输和代谢失调导致的乳酸稳态紊乱，可能导致神经元的能量供应受损[25]。

(五)神经元死亡 既往HE中的神经元死亡多被忽视，随着“治疗无效的HE”病例和证据增加，以及肝移植后仍持续的神经并发症，永久性脑损伤被纳入HE的发病机制。氨的神经毒性已被证明可以诱导星形胶质细胞衰老，导致神经细胞死亡[27]。

(六)肠-肝轴和微生物组的作用 HE发病机制中涉及肠道微生物组失调和小肠细菌过度生长。小肠细菌过度生长使肠道屏障完整性受损，促使细菌易位、释放氨和内毒素进入血液循环[27]。肝硬化和非肝硬化患者间肠道微生物组存在显著差异。肝硬化患者肠道细菌谱的改变可以预测住院率、死亡率和器官衰竭发生率[29]，与HE患者的血氨水平升高和认知功能降低相关。

(七)营养不良 肝硬化患者中普遍存在营养不良。肌少症被证实是与肝硬化患者生存率相关的独立预测因素，也与发生HE的风险相关[31]。肌肉分解促进谷氨酰胺释放，消耗骨骼肌中的支链氨基酸，导致血浆中支链氨基酸减少，易造成高氨血症。补充支链氨基酸可减少营养不良、促进肌肉细胞体积恢复并降低血氨，减少HE的发生。

四、肝性脑病对肝移植术后神经系统预后的影响

过去认为HE可逆，在肝移植术后可以完全缓解。但是，许多研究证实肝硬化合并HE病史的患者神经恢复能力受损，提示反复发作HE会导致细胞永久性损伤。8%～47%的患者在肝移植后神经功能障碍持续存在[32]。此外，术前无HE病史的患者术后仍可能发生神经系统功能损害，全身麻醉、手术操作、免疫抑制剂等也可能是发病的危险因素。

五、肝性脑病的诊断和治疗

(一)神经影像学 磁共振技术的发展提供了一种可以描述大脑结构和功能的诊断方法。通过体积MRI、磁化转移MRI、弥散加权MRI、带有氧合测量的功能性MRI和体内1H和31P磁共振波谱等可以客观显示慢性肝病患者大脑结构和功能性细胞变化(例如脑的大小和星形胶质细胞肿胀)[25]。最近使用定量CT扫描与Brainview的研究在没有OHE的肝硬化急性失代偿患者中证实其血脑屏障通透性已发生改变，表明晚期肝硬化患者的大脑稳态存在普遍缺陷[33]。这些神经影像学很可能有助于识别有HE风险的患者，并提示采取适当的预防措施。

(二)血氨检测 血氨升高对 HE 的诊断有较高的价值，但血氨的升高水平与病情的严重程度不完全一致。血氨正常的患者亦不能排除HE。血氨抽取时应仔细操作，并排除因样本运输、检测过程质控不佳和其他因素导致的假阳性[8, 25]。

(三)HE的治疗 积极识别和治疗HE的诱因，常见的有感染、上消化道出血、大量放腹水等[8, 25]。CHE/MHE 的治疗：确诊为 CHE/MHE 的患者易发展为OHE，可以根据具体情况考虑治疗。 乳果糖被推荐用于 MHE 患者的临床试验性治疗[8, 25]。OHE的治疗：乳果糖是治疗OHE 的首选治疗。静脉滴注 L-鸟氨酸-L-天冬氨酸可作为对乳果糖无反应的患者的替代或附加治疗。对于发生肠梗阻或对乳果糖不耐受的患者，也可以应用聚乙二醇进行治疗。利福昔明对C型HE有一定治疗作用，不推荐利福昔明用于B型 HE。难控制的反复发作 HE伴肝衰竭者，应优先考虑肝移植。目前有一些新的HE治疗方法包括粪便移植、干细胞治疗等尚在研究中[8, 25]。

(四)预防复发 推荐乳果糖、拉克替醇等用于预防OHE 发作后的复发[8, 25]。

六、争议、总结和展望

1级HE由于诊断困难，是否取消这一分类仍在争论。靶向氨和炎症反应仍然是HE治疗的基石。未来的研究还应考虑合并症对预后的影响，针对全身和神经炎症探索更明确的终点指标。随着磁共振技术的进步，开发基于MRI的个性化HE防治方法。

总之，HE是肝硬化最重要的并发症之一，严重影响患者预后，继续探索新的诊断和治疗方案有益于改善患者的临床结局。