原发性肝癌治疗现状及MDT治疗模式的探讨

董晓锋 杨英豪 张燕 王建斌 朱晓红 刘妲妲 梁栋

原发性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是我国常见的恶性肿瘤，病死率居恶性肿瘤中第2位[1]。HCC治疗方法众多，尚缺乏统一的临床分期与指南，为了解中国人民解放军联勤保障部队第九八八医院HCC的治疗现状，探讨HCC多学科团队(multidiscipli-nary team，MDT)治疗的必要性，做如下研究。

资料与方法

一、研究对象

收集2010年1月至2018年1月本院收治的HCC患者的临床资料。纳入标准：所有病例均为首次发病，符合《原发性肝癌诊疗规范(2011版)》的诊断标准[2]。排除标准：转移性肝癌、胰腺癌、胆囊或胆管癌患者；临床资料不完善或缺失者。外科收治的HCC患者共312例，以手术切除为主要治疗方式，共37例；内科收治的HCC患者共615例，以经导管动脉栓塞术(transcatheter arterial chemoembo1ization，TACE)治疗为主要治疗方式，共106例。

二、研究方法

本院HCC患者采取外科行手术切除为主的综合治疗和内科行TACE为主的综合治疗，符合国内HCC治疗方法的主流趋势。本研究采用以医院为基础的非匹配病例对照研究方法按统一编制的调查表进行回顾性调查，分析我院HCC治疗的现状。

三、观察指标

用翻阅病例的方法逐一记录调查对象的一般资料，包括性别、年龄、影像学检查(B超、CT、MRI)、Child-Pugh分级。

四、统计分析

各指标因素量化后进行统计比较，部分数据以图表形式进行比较。

结 果

一、HCC患者外科手术治疗情况

(一)外科手术治疗患者的总体情况 外科收治的HCC患者共312例，单纯行手术切除共37例。37例HCC患者中，男性28例(75.7%)，女性9例(24.3%)，男女比3.1∶1；年龄13～75岁，中位年龄54岁，≤50岁12例(32.4%)，>50岁25例(67.6%)；肿瘤大小范围1～20 cm，≤5 cm为18例(48.6%)，>5 cm为19例(51.4%)；单发肿瘤32例(86.5%)，多发肿瘤5例(13.5%)；术前肝功能Child分级A级28例(75.7%)，B级8例(21.6%)，C级1例(2.7%)；有肝外转移4例(10.8%)。

(二)肿瘤大小分布 普外科肿瘤大小的测定根据手术切术瘤体实体测定，符合标准，具有较高的精度。肿瘤直径≤3 cm共7例(18.9%)，3 cm<直径≤5 cm共11例(29.7%)，5 cm<直径≤10 cm共15例(40.6%)，10cm以上共4例(10.8%)。

二、HCC患者TACE治疗情况

(一)TACE治疗HCC患者的总体情况 内科收治的HCC患者共615例，行TACE治疗106例。106例中，男性92例(86.8%)，女性14例(13.2%)，男女比6.6∶1；年龄32～89岁，中位年龄56岁，≤50岁30例(28.3%)，>50岁76例(71.7%)；肿瘤大小范围1～14 cm，≤5 cm为60例(56.6%)，>5 cm为46例(43.4%)；单发肿瘤72例(67.9%)，多发肿瘤34例(32.1%)；术前肝功能Child分级A级25例(23.6%)，B级60例(56.6%)，C级21例(19.8%)；有肝外转移16例(15.1%)。

(二)TACE多次治疗情况 TACE因其手段局限性，常常需要多次治疗。本次统计次数最多可达6次，总计106人，其中1次55例(51.9%)，2次25例(23.5%)，3次13例(12.3%)，4次8例(7.5%)，5次3例(2.8%)，6次2例(1.9%)。再次治疗率指的是开始治疗或继续进行下一次治疗的人数比例，计算方式为接受此次治疗的患者人数占前次治疗患者基数的百分比，其值的大小体现了患者依从性和要求治疗意愿，一定程度上间接反映了患者生存时间和治疗效果[3]。1次治疗率100%，第2次治疗率48.1%(51/106)，第3次治疗率51.0%(26/51)，第4次治疗率50.0%(13/26)，第5次治疗率38.5%(5/13)，第6次治疗率40.0%(2/5)。可以看出再次接受TACE治疗的患者呈指数下降，至第5治疗次时，治疗率下降了11.5%。

讨 论

HCC的治疗手段包括手术切除、TACE、局部治疗(射频消融、微波消融、无水乙醇注射、冷冻治疗)、靶向治疗、免疫治疗、化疗、放疗、中医中药治疗以及肝移植等[4-5]，涉及外科、肿瘤科、放射科、感染科、超声科、中医科等多个学科，但HCC的单一治疗手段的疗效已经进入平台期，亟需精确、综合、个体化的治疗，从而更大限度地提高整体治疗效果[6]。在此背景下，研究调查我院HCC治疗的现状，通过现状分析找出问题，为多学科团队( multidisciplinary team，MDT)模式的开展提供宝贵资料。MDT就是以患者为中心的多学科治疗模式，它是由多个相关科室相互协作，对患者诊疗决策，通过集体讨论的形式来制定最佳治疗方案，最终使患者获得最佳疗效的临床诊疗模式[7]。研究显示MDT可提高诊断的准确率，进而修正原始的治疗策略[8]。目前美国和欧洲已推行实施MDT模式，MDT成立以后，HCC患者的总生存时间和随访时间均显著延长，生存状况得以显著改善[9]。

外科治疗中的部分肝切除术是HCC的潜在根治性治疗方法。早期HCC患者适于接受此种治疗，对于一些早期肝癌(单个肿瘤直径≤5 cm，或者≤3个肿瘤，每个肿瘤直径≤3 cm) ，手术切除是一个能获得根治性治疗的手段[10]。随着影像诊断技术、肝脏外科技术、围手术期处理技术的进步和术前综合治疗、术后辅助化疗的应用，肝部分切除单就解剖部位来说已经没有禁区，肝切除术后手术死亡率由原来的10%～20%下降至5%以下，有选择地对病例进行根治性肝部分切除的5年生存率达26%～50%，小肝癌术后的5年生存率可达60%～70%[11]，对能够切除的大肝癌(直径>10 cm) 亦应持积极态度，而大肝癌切除后5年存活率为26.2%～38.7%[12]。《原发性肝癌诊疗规范(2011版)》推荐[13]，当患者全身状况可以耐受手术，肝脏病灶可以切除；预留肝脏功能可以充分代偿，可以行手术治疗，根据肝癌的不同分期进行相应的根治性或者姑息性切除。存在心肺功能差或合并其他重要器官系统严重疾病，不能耐受手术者，肝硬化严重，肝功能差Child-Pugh分级C级和已经存在肝外转移三种情况时，严禁手术治疗。本院普外科手术患者一般情况统计中出现肝功能差Child-Pugh C级1例和已有肝外转移4例，不符合诊疗规范，私自扩大手术适应证，容易出现难以预料的不良后果，也体现了外科医生经验性的过度医疗现象，即首诊医生更多的是考虑用本专科的医疗手段治疗患者，而非制定规范、合理和个体化的治疗方案，这样必然会影响治疗效果。

TACE是不能手术切除HCC者最常用的方法。TACE治疗HCC主要是基于HCC和正常肝组织血供的差异，即肝癌血供90%以上来自肝动脉，而正常肝组织血供来自门静脉和肝动脉，其中肝动脉血供仅占20% ～ 25%[14]。TACE根据上述原理，在高选择的血管介入引导下，使用栓塞剂能有效阻断HCC的动脉供血，同时持续释放高浓度的化疗药物打击肿瘤，使其缺血坏死并缩小，而对正常肝组织影响较小[15]。循证医学证据已表明TACE 能有效控制HCC生长，明显延长患者生存期，使肝癌患者获益，已成为不能手术切除的中晚期HCC肝癌首选和最有效的治疗方法[16]。但TACE治疗本身有一定局限性，主要表现为：①由于栓塞不彻底和肿瘤侧支血管建立等原因，TACE常难以使肿瘤达到病理上完全坏死；②TACE 治疗后由于肿瘤组织缺血和缺氧，残存肿瘤的缺氧诱导因子(HIF) 水平升高，从而使血管内皮生长因子(VEGF)高表达[17]。这些因素可导致肝内肿瘤复发和远处转移。根据《原发性肝癌诊疗规范(2011版)》建议，手术和TACE两者取其一时，首选手术治疗[18]。根据本次病历资料的调查，部分病灶单发且较小的患者都只采用了TACE治疗，从而失去了手术治疗这个可能是最优方法的机会。此外，影响TACE 远期疗效的主要因素包括肝硬化程度、肝功能状态和肿瘤情况[19]。从研究结果中可以看出，再次接受TACE治疗的患者呈指数下降，约有一半的人再次接受治疗，而随着治疗次数的增加，受肿瘤恶化、生理状况和其他因素的影响，第5次治疗率下降了约12.5个百分点。可以预测的是，随着治疗次数的进一步增加，病情终究难以控制，患者出现全身转移等严重情况，不可避免地走向死亡，也体现了TACE治疗效果到达了瓶颈。

目前国内均是以治疗方法为基础分科体制模式，而患有相同肿瘤的不同个体在肿瘤的临床表现、生物学行为、对治疗的反应以及预后等方面均有显著差异，这就是肿瘤的异质性，这就要求针对不同的个体采用不同的治疗方案[20]。而个体化的综合治疗的实现需要专门的制度保障，可以在院内制度首肯的情况下，形成MDT团队，专门进行协调和分诊，如以肿瘤科为中心枢纽科室，其余各个科室指派l位以上医生参与组建MDT，讨论决定该如何实行最佳的治疗方案，然后面向全院不同的科室进行分流获得相应的治疗手段。还可以根据病源的数量，定期采取多学科会诊的方式，集中讨论最有利的治疗方式，由专业的权威专家最终决定处理意见[21]。

综上所述，本院HCC患者主要集中在外科行手术治疗和内科行TACE治疗，分属外科和内科系统，受知识体系的局限性制约，各专科医生往往先入为主，只重视本专业内对肿瘤阶段性和专业性的治疗，这当然促进了本专业的发展和拓展了治疗指征的范围，然而专业的深入细化导致对于其他学科的治疗手段不清楚，不敢用和没经验，形成了“各自为政”的治疗情况，这也是我国HCC的治疗现状。为了整合各种治疗方式的优点，实现HCC患者最优化治疗，必须开展有组织的成系统的多学科间的综合治疗。