肝细胞癌的局部治疗

杨柏帅 袁敏

肝细胞癌(HCC)是我国位居第4的常见恶性肿瘤，也是位居第2 的肿瘤致死原因。 2018版巴塞罗那分期(BCLC)推荐，极早期(BCLC 0期)、早期(BCLC A期)和中期(BCLC B期)患者建议行局部治疗[1]。2019版《原发性肝癌诊疗规范》中国肝癌(CNLC)分期推荐，CNLC Ia-IIIa期患者，建议首选局部治疗[2]。广义的局部治疗涵盖了手术切除、肝移植、局部消融、经动脉治疗、放疗等。但在临床实践中，仅根据患者的肿瘤负荷、肝功能分级和体力状况评分确定优先治疗策略具有一定局限性，需要考虑更多因素，往往超出临床实践指南中的一般建议，需要多学科协作综合考虑，制定个体化诊疗方案。本文着重介绍局部治疗中的手术切除、局部消融和经动脉化疗栓塞(TACE)，介绍最新理念及技术，阐述不同治疗的优缺点，为临床治疗决策提供依据。[1]

一、局部消融和手术切除

消融适用于BCLC 0期、A期(或CNLC Ia-IIa期)，肝功能Child A～B级，体力状态评分0～2分的患者。BCLC分期推荐0-A期患者优先考虑手术切除，A期患者也可考虑肝移植(我国推荐CNLC Ia-IIa期均首选手术切除)。虽然肝移植具有同时治愈肿瘤和肝硬化的优势，但限于供体的缺乏和筛选标准的严苛，我们主要探讨手术切除和消融之间的选择。

目前倾向于推荐肝静脉压力梯度(HVPG)>10 mmHg的患者行消融治疗，这部分患者若进行肿瘤手术切除，术后肝功能失代偿发生率高、生存率显著下降。弹性超声测量肝硬度是另一种评估肝硬化程度的方法，也能预测预后，但实用性有限[3]。肝储备功能检测也是如此，在亚太地区，多推荐吲哚箐绿(ICG)试验，认为ICG-R15<30%是手术切除的必要条件，在欧美国家，也有研究推荐13C标记的美沙西丁(Methacetin)呼气试验。此外，肥胖、糖尿病和相关合并症等因素也可能使手术更趋复杂化。肿瘤的位置也是关键因素，中央型的肿瘤倾向于消融，邻近胆囊或大血管的病灶倾向手术切除。病灶邻近温度敏感的肝外结构如胃肠道，已不再是消融的绝对禁忌证[4]。对于位置特殊的肿瘤，也可选择无水酒精瘤内注射，但应限于<2 cm的病灶，超过此直径，肿瘤局部复发率显著高于物理消融。直径≤3 cm的肿瘤消融效果最好。对于这些患者，建议消融术前或术中联合化疗栓塞或单纯栓塞，联合治疗可以提高肿瘤控制率，对于病灶较大或多发的患者，无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的获益尚需随机对照研究证实。对于手术切除来说，肿瘤大小并不是预后的决定性因素，尽管肿瘤越大，微血管侵犯的可能性越高，复发风险越大，但如果影像学检查明确为单发的大肿瘤，仍可考虑手术切除。在头对头研究中，局部消融相较手术切除可能有较高的局部复发风险，手术切除的范围包括了肿瘤和足够的安全切缘，安全切缘很可能囊括了影像学检测不到的微卫星灶，这是消融较难达到的。在BCLC 0期患者中，卫星灶发生率低，安全切缘对于局部复发风险的影响不大。而卫星灶的存在预示着高复发风险，即使根治性切除后，也可能出现肝内远处或肝外复发。在患者生存率无差异的同时，消融术相对更安全。消融术的并发症包括：出血、肿瘤种植、邻近器官或胆道损伤；而切除术，即使是腹腔镜手术，也可能导致更高的并发症发生和更长的住院时间[5-6]。既往挽救性肝移植患者，由于肿瘤或自身原因，如复发病灶超过米兰标准、高龄和出现新的合并症，仅约1/3的患者最终能顺利肝移植[7]。

最常用的消融技术是射频消融(RFA)，其次是微波消融(MWA)，微波升温快，热沉效应小，可用于邻近血管的病灶，但尚无数据证实其拥有更好的OS。因此，目前认为这两种技术疗效相当[8]。冷冻消融尚未显示出明显优越性，总体证据等级低于热消融，但也具备较好的应用潜力。激光消融范围控制更精确，疗效不劣于射频消融，但其消融范围较小，需要更多的布针，因此不作为临床常规使用。不可逆电穿孔是一项新技术，基于强电流脉冲导致的细胞膜穿孔诱导凋亡，其对血管和胆管可以有效保护，因此适用于非常邻近血管或胆管的肿瘤，缺点是成本高，需要深度麻醉、完全肌松、心脏同步等技术，且对布针精度要求较高。立体定向体部放疗(SBRT)在特定病例中具有良好的疗效，两项多中心II期临床试验显示其肿瘤局部控制效果良好，不亚于RFA[9-10]，但尚缺乏长期数据支持。

肝细胞癌局部治疗5年复发率达到70%，包括治疗前肿瘤细胞已经扩散导致的复发和新发肿瘤。临床上无法精准识别这两种情况，通常采用两年的截止时间区分，但增殖速率较低的播散性细胞导致的肝外复发可能需要更长的时间才能被识别。[2]

二、TACE及其他经动脉途径治疗

TACE更适用于BCLC B期(相当于CNLC IIb-IIIa期)患者，对于中期肝细胞癌患者，TACE较最佳支持治疗能显著延长OS，各指南均将其作为标准治疗[1-2]。最初的两项研究采用传统TACE，向肿瘤供血动脉内注射碘油和化疗药物混合乳剂，再用明胶海绵做近端栓塞。2006年推出载药微球TACE，疗效并不优于传统TACE，但由于化疗药物在体循环中浓度降低，不良反应减少，手术耐受性提高。这两种技术被认为是相当的，在临床实践中可常规使用。空白栓塞(TAE)在一项II期临床试验中不劣于传统TACE，但该试验的入组标准存在争议，其中1/3的患者是BCLC C期，且有大量血管侵犯病例，而且其中位OS也仅约20个月[11]。在另一项前瞻性随机对照试验中，TACE优于TAE，肿瘤无进展时间显著延长(10.6个月对9.05个月, P=0.008)，因此不推荐单纯TAE。在亚洲广泛应用的经动脉持续灌注化疗，目前国际主流观点认为其疗效不及TACE，在经过筛选的合并门脉癌栓的患者中可能具有一定优势。经动脉放射性栓塞(TARE)的疗效尚不确定。两个III期临床试验TARE对比索拉非尼均未获得阳性结果。对于不能手术切除或消融的BCLC 0/A期患者，放射性肝段切除是一种治愈性手段。比如某一个肝段，应用较高的放射剂量，可导致肿瘤及载瘤肝段完全坏死。对于单发≤5 cm的患者，中位OS在4.4～6.5年之间，具有不错的临床应用前景，但费用较高[12]。

所有指南均认为，TACE应超选择肿瘤血管，使肿瘤坏死更彻底、正常肝组织损害更小，术中锥形束CT(CBCT)可有助于定位靶血管，更好地栓塞肿瘤。TACE术后不推荐常规使用抗生素，除非患者既往有胆肠吻合手术史。

中期肝细胞癌患者TACE术后中位生存期从2.5至4年不等。众所周知，BCLC B期患者异质性高,肝功能差异巨大。BCLC B期患者进一步亚型分类已经提出，但在临床实践中尚未被广泛采用[13]。TACE治疗前必须考虑肝储备功能，是否存在肝功能失代偿的表现(黄疸、腹水)以及肿瘤负荷和肿瘤类型。血管增生程度、肿瘤无明确边界向外浸润，一直被认为是独立TACE术后的预后不良因素，但尚未被任何指南所采纳。

单次TACE手术可以达到广泛的肿瘤坏死，最佳的再次治疗时机尚不明确。最初的研究设计两次TACE治疗间隔1～2个月，这种方式提高了治疗应答率。目前认为，按时TACE(scheduled TACE)与按需TACE(OnDemand TACE)患者OS无差异，但按需TACE≥3级的不良反应低、住院时间短[14]。尽管没有证据支持特定的治疗时间间隔，但还是应该按照固定的时间间隔进行随访监测，评估肿瘤残余活性，并在初始治疗成功后监测肿瘤进展/复发。日本学者对于TACE失败/抵抗做了新的定义[15]，但尚有争议，未被广泛接受。每个再次治疗患者都建议行多学科讨论，避免过度治疗。如果随访过程中，出现肝功能持续损害，或进展为血管侵犯、肝外转移，则不建议重复TACE而应寻求其他治疗方式。对于肝功能和体力状态良好的晚期肝癌患者(BCLC C期或CNLC IIIa-IIIb期)，TACE也不是绝对禁忌。

消融、TACE等治疗手段可诱导肿瘤坏死，但无法使肿瘤体积立即缩小，常规RECIST疗效评估标准不适用。2010年后mRECIST标准被广泛采用，[3]尽管这一标准足以评估治疗效果，但肿瘤进展的评价仍存在争议。血管侵犯和肝外转移被认为是明确的进展，但评估新进展的结节可能存在困难，特别是<10 mm的肿瘤往往缺乏典型的“快进快出”特征[16]。

在常规BCLC分期推荐框架外，TACE可作为等待肝移植患者的桥接治疗，但移植对于肿瘤大小有严格限制，通常基于米兰标准。为使患者的病灶在等待肝移植期间维持在标准之内，TACE是最广泛应用的治疗手段，如果成功，还可以降低移植术后复发率[17]。其他局部治疗如消融、TARE、手术切除、SBRT也可考虑作为桥接治疗。TACE治疗的另一个适应证是降期治疗。与初始符合移植标准的患者相比，成功降期后再移植的患者生存率相当[18]，可能源于降期治疗的等待观察期内，部分患者因肿瘤进展而被筛选掉未接受移植，而降期成功、进入移植程序的患者往往肿瘤生物学行为较为友好。

三、未来展望

免疫治疗在国际范围内已获得广泛认可。虽然Nivolumab和Pembrolizumab单药治疗肝癌的III期试验结果为阴性(CheckMate 459、KEYNOTE-240)，但仍然让我们看到了希望，Atezolizumab与Bevacizumab联合治疗最近被证实优于索拉非尼，有望成为新的标准一线治疗[19]。系统治疗中有效药物组合及用法逐渐增多，如Lenvatinib联合Pembrolizumab、Nivolumab联合Ipilimumab，但它们在BCLC B期患者中的作用还需进一步探索。

TACE的地位是在没有靶向治疗和免疫治疗的时代确立的，对于中期肝癌中肿瘤负荷较高的患者，系统治疗可能更适合作为初始治疗。对于双叶多发、较易出现TACE抵抗的患者，日本学者建议将仑伐替尼前移至初始治疗，再按需行TACE，以期在控制肿瘤、维持肝功能、延长生存期中达到最优化[20]，但尚需进一步随机对照试验来确证。

理论上，免疫治疗可能是局部治疗的更佳组合。免疫治疗的不良反应尤其是肝脏毒性在一些III期临床试验中较低，同时，各种局部治疗释放肿瘤抗原，刺激免疫反应，理想情况下两种治疗具有协同作用。这一概念已被Tremelimumab和消融的联合治疗所证实[21]，这项研究显示，联合治疗具有良好的耐受性，并能在肿瘤内部募集CD8+T细胞。目前，多项II/III期临床研究正在探索局部治疗和各种免疫治疗的联合，其前景值得期待。