缺血预适应心脏保护效应的临床应用

李宇炀 综述 王 煜 审校

（昆明医科大学附属延安医院 全科医学科，云南 昆明 650032）

缺血预适应（ischaemic preconditioning，IPC）是指短时间内经过初次或多次反复的缺血/再灌注刺激后，保护物质表达增加，促使细胞内信号转导系统诱导内源性保护作用，对缺血缺氧等刺激的耐受性提高[1]，其效应可发挥在心脏、脑、肾脏等多个器官，其中IPC 的心脏保护效应已经得到了广泛认同和证实。目前众多试验尝试并逐渐将缺血预适应推广至临床，且通过多种方式实现心肌保护效应。

1 临床上实现缺血预适应心脏保护效应的主要方式

IPC 心脏保护效应临床应用的相关研究是随着IPC 的理念及机制不断发展而发展的。在研究初期，IPC 的触发部位局限于心脏内血管，触发机制局限于缺血缺氧，触发时间局限于严重缺血缺氧事件前，训练周期局限于短期训练。随后研究不断在触发部位、触发机制、触发时间、训练周期等方面实现突破，并提出了多种实现IPC 的心脏保护效应的方式。

1.1 利用短暂阻断冠状动脉实现缺血预适应心脏保护效应

Yellon[2]等试验发现，在冠脉搭桥手术中利用交叉钳夹实现冠状动脉的短暂阻断能够减慢心肌消耗三磷酸腺苷的速度，首次证实IPC 可以转化为临床应用。除此之外，许多研究采用重复多次的瞬时球囊扩张实现冠状动脉血流的短暂阻断，并提出了缺血后适应（ischemic postconditioning，IPOC）的概念，即在心肌梗死即刻开通闭塞血管后，通过一系列短暂的阻断及恢复冠脉血流实现心脏保护效应。目前研究[4]认为IPOC 的心脏保护作用与抑制活性氧类、增强自噬、再灌注损伤补救激酶途径密切相关。Mukherjee[3]等证实IPOC 应用于经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI） 后可以减少心肌梗死面积。IPOC 将治疗时间推向了缺血事件后，有效地扩宽了其临床应用，但其效应受心肌严重缺血事件发生时间至球囊扩展干预时间、再灌注实施时间至球囊扩展干预时间等多个因素影响，且可能会造成额外的血管壁损伤、斑块狭窄和远端血栓栓塞。

1.2 利用远隔器官缺血实现缺血预适应心脏保护效应

初期，IPC 的触发部位仅局限于心脏内血管，而远隔缺血预适应（remote ischemic preconditioning，RIPC）的出现将其推广于心脏内远隔血管，后续研究在此基础上进一步将触发部位推广至远隔器官。RIPC 即部分器官短时间内受到一次或多次短暂性缺血缺氧刺激后，诱导该器官外其他脏器（如心脏）对严重缺血缺氧事件耐受性提高，其发生发展机制尚不十分明确，目前研究多集中于神经机制、体液机制及神经-体液机制等方面[5]。

在临床应用方面，RIPC 因其简单、安全、有效的特点而独具优势，目前临床多使用血压计袖带加压及握力器等方式实现远隔缺血预适应。Wang[6]等研究证明，RIPC 应用于冠状动脉旁路移植手术中可以减少心肌酶和炎症相关因子的产生。除了术后即时保护心脏外，RIPC 的远期心脏保护效应也得到证实。Gaspar[7]等研究证明，对于ST 段抬高型心肌梗死患者而言，RIPC 可以减少心源性猝死，减少心衰发生，改善左室受损患者左室射血分数。由于RIPC 的效应不仅可作用于心脏，也可以作用于肺、肾脏等多个器官，因此目前研究认为RIPC 可以减轻心脏手术后肾脏、肺等多个器官的损伤，尤其在降低造影剂肾病方面效果显著。Pranata[8]等研究认为：远程缺血处理是降低PCI 手术及冠状动脉造影术后造影剂肾病风险的有效方法，中度造影剂肾病高危患者应考虑使用。

RIPC 在临床上所发挥的心脏保护效应可能受年龄、麻醉、糖尿病等因素影响。Cho 等[9]研究证实，异丙酚、七氟醚、卡维地洛等药物可以取消RIPC 的心脏保护效应。Tyagi[10]研究认为，糖尿病通过阻碍心脏保护信号通路的激活，严重地阻碍了RIPC 的心脏保护效应。因此，如何排除混杂因素，更好地发挥RIPC 的心脏保护效应需要进一步研究和思考。

1.3 利用运动实现缺血预适应心脏保护效应

运动预适应（exercise preconditioning，EP）即短时间内通过一次或多次间歇运动，达到一定运动强度，造成心肌缺血缺氧，对随后发生的严重心肌缺血缺氧事件产生耐受。目前研究[11]认为，EP具有双峰效应，其早期心脏保护效应在运动后即刻出现，持续2～3h；其晚期心脏保护效应在运动后24h 出现，持续数天。不仅如此，随后的运动会重新激活保护通路，产生持久、有效的心脏保护。以往的研究普遍认可中等强度运动是慢性心衰患者最好的训练模式，近年来高强度间歇性训练（high-intensity interval exercise training，HIIT）也逐渐进入了研究人员的视线之中，成为了心脏康复领域的热点话题。HIIT 通过短时间内高强度运动，实现总运动量高于同一强度单次连续运动总量，不仅简单有效，而且提高了患者依从性。Dun[12]等研究证实，与中等强度运动相比，HIIT 更好地改善了心肌梗死后患者代谢综合征。

EP 具有简便易行、创伤小的特点，临床实用价值较大，但采用何种频率（单次、短期、长期）、类型（耐力、阻力、力量）、强度（低强度、中强度、高强度）、方法（连续或间隔）的运动才能更好地发挥其心脏保护效应仍处于探讨之中，其中HIIT 是一个值得重点关注及研究的方向。

1.4 利用药物实现缺血预适应心脏保护效应

在IPC 的机制研究中，触发因子-中介物质-效应因子的信号传导通路得到了多数研究的证实，研究人员尝试以药物预处理激活该信号传导通路。腺苷在IPC 中发挥着重要作用，但腺苷半衰期较短，直接使用腺苷难以实现药物预处理，目前研究人员多采用腺苷受体激动剂实现IPC。Shao[13]等研究证实，用腺苷A1 受体激动剂N6-环己基腺苷显著改善了患者的心脏功能。另有试验尝试利用促红细胞生成素、缓激肽、阿片类药物等实现IPC心脏保护效应，但在明确机制及转化为临床中仍有一定难度。

1.5 利用亚低温等方式实现缺血预适应心脏保护效应

传统观点认为缺血缺氧在触发IPC 方面必不可少，但目前研究认为利用亚低温（32℃～34℃）等方式同样可触发IPC 的心肌保护效应。目前研究认为，该效应是通过降低能量消耗、限制线粒体活性氧产生、激活信号传导通路所实现的，临床研究中常采用的方法包括血管内冷却及表面冷却等。Dae[14]等研究证实，在进行PCI 术期间将温度下降至35℃以下能够有效地减少急性心肌梗死患者的心梗面积。

1.6 利用远隔缺血预适应后血清实现异体心肌保护

Rebekka[15]等研究发现，在将行远隔缺血预适应的患者血清作用于离体兔心脏后，离体兔心脏在遭遇严重缺血事件时的心梗面积将明显减少。该实验不仅证实了远隔缺血预适应中体液途径的存在，提供了跨物种保护的证据，还提出了一个新设想：未来可否利用经缺血预处理后血清实现心肌保护？但该设想仍在探索之中，临床试验证据尚且不足。

2 多种预适应方式联合应用

除了单独应用某种预适应于临床，近年来多项研究尝试将多种预适应联合应用，研究其心脏保护效应是否可以叠加。如Zhang[16]等人研究证实，利用七氟醚实现的药理性后适应与RIPC 联合应用能够协同减少心肌梗死面积，发挥抗炎效应。但关于多种缺血预适应联合应用的相关研究仍然不足，多种预适应方式联用是否能够发挥更强的心脏保护效应、选择哪几种预适应方式联用有效等问题都是我们未来研究中需要探讨的问题。

3 小结及展望

IPC 的心肌保护效应是一个极具潜力的治疗方向，众多研究扩宽了IPC 的临床应用。在应用方法上，目前研究将IPC 的触发器官从心脏内扩宽至心脏外甚至体外，提出了远隔器官缺血适应的概念,并通过上肢血压计袖带加压、握力器等手段应用于临床；将IPC 的触发时间从缺血再灌注前扩宽至缺血再灌注后，提出了缺血后适应的概念，并通过心脏手术中重复多次球囊充气应用于临床；将IPC 的触发机制从缺血缺氧事件扩宽至亚低温等物理手段，并通过术中血管内冷却及表面冷却应用于临床；将IPC 的缺血训练时间从短期训练扩宽至长期训练，提出了生理性缺血训练（physiological ischemia training，PIT）的概念，强调通过长期运动训练反复在正常肌肉造成暂时缺血实现心肌保护效应，所产生效应更为持久[17]。陈卫海[18]等研究证实，PIT 能够升高冠心病患者血中血管内皮生长因子、一氧化氮数值，提升左室射血分数、无氧阈水平，降低收缩压和舒张压，从而促进血管新生、改善心功能。在应用范围上，既往研究多将IPC 应用于心脏疾病围手术期患者，关注重点在于IPC 是否能够实现术后即时及短期心脏保护，而近期研究已经不仅仅着眼于此，IPC 对患者长期心脏功能的改善与主要心血管不良事件的降低成为研究重点之一。

众多研究在IPC 心脏保护效应的临床转化上取得了实质性的结果，但由于其发生发展机制错综复杂、临床应用中混杂因素众多，在动物实验转向临床试验时，多种预适应方式所实现的心脏保护效应往往受到减弱甚至消失。IPC 心肌保护效应的各种方式的机制、应用仍需进一步探讨，渴望未来能进一步将IPC 应用于临床，为心血管疾病患者提供一种保护心脏的新方法。