接触蛋白相关蛋白-2抗体相关脑炎4例临床分析

刘佳，叶静，薛青，卫华，彭茂

接触蛋白相关蛋白-2(contactin-associated protein-like 2，CASPR2)是一种在中枢和外周神经系统表达的膜蛋白，在电压门控钾通道(VGKC)复合体的定位中发挥作用[1]。CASPR2与包括自身免疫性脑炎、神经性肌强直和Morvan综合征等在内的中枢和外周自身免疫性疾病有关。其中，CASPR2抗体相关自身免疫性脑炎主要表现为边缘叶受损症状，包括记忆障碍、颞叶癫痫和额叶损伤[2]。此外，约1/3患者患有小脑性共济失调，约18.0%患者有神经性疼痛[3]。该病临床较少见，现就4例抗CASPR2抗体相关脑炎患者的临床表现、辅助检查及治疗随访结果，并结合文献进行临床分析，以期提高对该疾病的认识，尽早诊治，改善患者预后。

1 临床资料

1.1 一般资料 2018年11月—2020年10月首都医科大学宣武医院神经内科诊治CASPR2抗体相关脑炎患者4例，均为女性，17～36岁，中位年龄26.5岁。

1.2 临床表现 以癫痫发作为首发症状3例，肢体疼痛起病1例。临床呈慢性病程3例，病程30～36个月；亚急性病程1例，病程3个月。临床表现为癫痫发作4例，记忆力下降、睡眠障碍、精神症状、肢体疼痛、自主神经功能症状各1例。其中，癫痫发作形式包括局灶性发作伴意识障碍、局灶性发作伴意识障碍继发全面强直阵挛发作和全面强直阵挛发作，自主神经功能症状表现为窦性心动过速、二便失禁和多汗。

1.3 实验室检查 4例患者血清抗CASPR2抗体均为阳性，脑脊液均为阴性。腰椎穿刺脑脊液压力正常3例，轻度增高1例；脑脊液白细胞计数正常3例，轻度增高1例，脑脊液糖和蛋白均正常。低钠血症1例。4例患者血常规、肝功能、肾功能、血清肿瘤标志物系列、甲状腺功能、同型半胱氨酸、风湿系列等指标基本正常。患者胸腹盆腔CT检查未见异常3例，直肠环形肿物1例(病理为管状腺瘤)。

1.4 影像学检查及视频脑电图 患者均行头颅MR检查，正常2例，双侧海马及双侧基底节轻度异常1例，单侧海马轻度异常1例。行头部18F-FDG-PET/CT患者1例，发现左侧颞极葡萄糖代谢轻度减低。视频脑电图检查4例，均监测到发作间期癫痫样异常放电，监测到慢波发放2例。

1.5 治疗及预后 糖皮质激素(甲强龙)冲击治疗2例，甲强龙冲击联合静脉滴注人丙种球蛋白2例。接受激素冲击治疗后症状明显好转1例，出院时改用口服激素+抗癫痫药物，激素减停时间约1个月，随访第7个月癫痫复发，发作形式同前，调整抗癫痫药物无效，患者因个人原因拒绝进一步免疫治疗。发病后即开始服用抗癫痫药1例，服药后12个月未再发作，第一次复发调整抗癫痫药物有效，调药后12个月未再发作，再次复发后接受激素冲击治疗，随访1个月，已恢复正常。发病3个月后接受静脉注射丙种球蛋白+激素冲击治疗1例，随访22个月，恢复正常生活。发病34个月后开始服用抗癫痫药物1例，抗癫痫药物效果不佳，发病34个月时接受丙种球蛋白+激素冲击治疗后，认知障碍改善，癫痫发作改善不明显，随访第7个月有10次发作性凝神和2次大发作，调整抗癫痫药物后至随访第15个月未再发作。

2 讨 论

CASPR2抗体相关边缘叶脑炎于2011年首次报道，既往此类患者被归类到VGKC相关的脑炎中[4]。CASPR2是Neurexin家族的一种细胞黏附蛋白，定位于结节旁区，在中枢神经系统和外周神经系统中均有表达[5]。在结节旁区，CASPR2通过与另一种细胞黏附分子Conactin-2(也称为Tag-1)相互作用，对VGKC的定位发挥不可或缺的作用。VGKC对于稳定郎飞结处的传导、防止重复放电和保持静息电位是必要的。研究表明，CASPR2自身抗体抑制CASPR2与Conactin-2的相互作用，阻断VGKC的正常定位，从而引起神经兴奋性增高是CASPR2抗体相关神经系统疾病中具有治疗意义的潜在机制[6-7]。事实上，自身免疫性脑炎的发病机制十分复杂，外泌体等也可能牵涉其中[8]。

CASPR2抗体相关边缘叶脑炎国外报道多见于55岁以上的老年男性[2,4,9]，但本组4例均为17～36岁 女性。国内已有2篇文献报道，CASPR2抗体相关脑炎可能存在发病年龄年轻化及女性相对常见的情况[10-11]。结合国内外报道，认为女性发病年龄集中于青中年，而男性发病则以老年居多是抗CASPR2抗体相关脑炎患者的一个特点。另外，研究表明患有智力低下和心理发育障碍儿童的母亲在怀孕期间会产生CASPR2自身抗体，怀孕期间转移的母体CASPR2抗体可能会损害胎儿大脑发育过程中该蛋白的功能[12]。建议育龄期抗CASPR2抗体阳性女性在备孕和怀孕期间监测抗体滴度。值得注意的是，自身免疫性脑炎既往被认为急性或亚急性起病，但本组表现为慢性病程3例，亚急性病程1例，提示CASPR2抗体相关边缘叶脑炎可表现为慢性迁延性病程。

CASPR2抗体相关脑炎的临床表型谱非常广泛，包括脑部症状、小脑症状、外周神经过度兴奋、自主神经功能障碍、睡眠障碍、神经病理性疼痛及体质量减轻等[13-14]。本组4例显示癫痫发作、记忆力减退、精神症状、头晕、睡眠障碍、肢体疼痛、低钠血症、头痛、自主神经功能障碍等同属于抗CASPR2 抗体相关脑炎的临床表型谱，与既往文献报道相符。其中，癫痫发作是最常见的症状和最主要的首发症状。有研究表明，较之LGI1抗体相关脑炎等，CASPR2抗体相关脑炎似乎伴随更高的免疫反应，这是否会对其临床表型产生影响，如增加遗留癫痫的几率，有待于进一步探索[15-16]。值得注意的是，本组1例患者以腰部疼痛向肢体放散起病，肌电图提示神经源性损害。CASPR2蛋白可表达于周围神经有髓纤维的轴突，周围神经过度兴奋导致神经性肌强直的发生，神经性肌强直可伴有疼痛。另外，初级伤害性感受纤维的过度兴奋和功能障碍也被认为是肢体疼痛的可能机制[17-18]。推测该患者同时累及周围神经而出现肢体疼痛的症状。1例确诊直肠管状腺瘤，与既往文献报道的少部分患者(20%～30%)合并肿瘤(胸腺瘤多见)相符。

本组中抗CASPR2抗体脑炎患者脑脊液压力正常3例，只有1例轻度增高；脑脊液白细胞均正常3例，稍偏高1例；脑脊液蛋白和糖均在正常范围，寡克隆区带检查阴性，病毒学检查阴性，未提示与颅内病毒感染有关，但国外的一项研究显示，CASPR2自身免疫性脑炎可能继发于病毒感染[19]。

影像学表现异常2例，主要为单侧、双侧海马及基底节损害，但影像学改变较轻。文献报道抗CASPR2抗体相关脑炎中约1/3有MR、FLAIR异常发现，主要表现为边缘系统受累。脑电图可见弥漫分布的慢波及部分导联癫痫样异常放电，与既往研究报道的弥漫性慢波基本一致，但本组4例患者脑电图均有部分导联癫痫样异常放电，阳性率明显高于以往研究结果[20]。

目前CASPR2抗体相关脑炎的治疗方案包括一线免疫治疗(类固醇、静脉免疫球蛋白、血浆置换)和二线免疫治疗(利妥昔单抗、环磷酰胺)[21-22]。有研究表明，在病因不明的癫痫患者中，血清LGI1或CASPR2抗体的存在可能是提示免疫治疗的充分证据，患者可从中受益[7,23]。本组4例患者脑脊液中未检出CASPR2抗体，但血清中CASPR2抗体均为阳性，免疫治疗后均有不同程度的好转，与既往文献报道相符。关于初次免疫治疗后改善有限的患者是否要接受升级的免疫治疗，在确定治疗是否成功、疗效有限或没有效果之前需要等待多长时间，目前尚不清楚[21,24]。国外的一项回顾性研究显示，患者通常需接受2～4次免疫治疗，免疫治疗持续时间长达14～72个月，遗留癫痫的可能性较LGI1自身免疫性脑炎患者更大，往往需长期服用抗癫痫药物，至于抗癫痫药物何时减量更为稳妥目前缺乏相关的研究[25]。

随访发现大部分患者预后好，可能与较短的病程和及时充分的免疫治疗有关。部分患者遗留有癫痫，考虑与病程长、免疫治疗不充分、海马和/或脑叶结构受损及疾病复发有关。本组CASPR2抗体相关脑炎患者癫痫遗留率较高，遗留癫痫的患者抗CASPR2抗体血清滴度分别为1∶10和1∶32，脑脊液中为阴性。

综上，临床上遇到隐匿起病，缓慢进展，有癫痫发作、记忆力障碍、肢体疼痛时需考虑CASPR2抗体相关脑炎，合并周围神经损害是该病特点，需尽快完善抗体检测，早期免疫治疗效果好，但容易遗留癫痫。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

刘佳：实施研究过程，资料搜集整理，论文撰写；叶静：课题设计，设计研究方案，论文审核，论文修改；薛青、卫华、彭茂：资料搜集整理