肠道菌群与肥胖

2021-11-30张琳琳

浙江临床医学 2021年1期

张琳琳

肥胖，是体内甘油三酯积聚过多形成的一种状态，可引起人体病理、生理改变，还会增加糖尿病、心血管疾病和其他并发症的发生风险［1］。1975年至2016年，全球青少年女性肥胖率从0.7%上升至5.6%，青少年男性肥胖率从0.9%上升至7.8%［2］。1991年至2015年，中国9个省份的青少年肥胖率逐年上升［3］。研究发现，除了过度饮食、疏于锻炼、遗传等常见因素，肠道菌群的改变也会导致肥胖［4］。肠道菌群在调节机体代谢中发挥着重要作用，被称为人体的“第二器官”，甚至是内分泌器官［5］，在肥胖、免疫、糖尿病等领域有很大的研究价值，逐渐成为近年来的研究热点。

1 肠道菌群概述

肠道菌群是一个庞大、复杂的生态系统，目前已知有1 000多种肠道微生物，包含放线菌门、厚壁菌门、蓝菌门、螺旋菌门、拟杆菌门、疣微菌门等，重达1.5 kg，总数在人体细胞10倍之上，其中厚壁菌门和拟杆菌门占90%［6］，是肠道的绝对优势菌。各菌群依照肠道酸碱度和氧含量的差异分布在不同位置，从胃到直肠数量呈递增趋势。肠道菌群与其生活的环境形成肠道微生态，肠道菌群是其核心部分，与肠道细胞呈共生互利关系［7］。随着16SrRNA测序技术和高通量测序技术的发展，通过对肠道菌群进行定性和定量的研究，获取了大量相关有效信息。饮食习惯［8］、药物使用、年龄大小、人种差异、地理位置［9］、宿主基因［10］等因素均可影响肠道菌群在人体内的数量和分布。肠道菌群，在维持肠上皮屏障的完整性、肠道菌群的稳定、减轻炎症反应、增加饥饿抑制激素的表达、平衡脂肪生成、脂肪酸氧化降解［11］、维持机体肠道内环境稳态等方面发挥着重要的作用。USSAR等［12］研究发现，肠道菌群的改变可引起肥胖症。

2 肠道菌群与肥胖症

肥胖者的脂肪组织比例相对增加，根据增加程度不同可分为超重或肥胖。研究发现，肥胖与肠道菌群的构成比例、数量相关［13］。在肥胖小鼠个体中，厚壁菌门和拟杆菌门的比例发生变化，厚壁菌门的数量多于拟杆菌门，使得肠道更有效吸收食物中的热量，从而引起肥胖［14］。肥胖者减肥成功后，其肠道内厚壁菌门与拟杆菌门的比例有所下降［15］。若将肥胖小鼠的粪便微生物移植给无菌小鼠，即使无菌小鼠正常饮食，也可导致肥胖。由此可见，肠道菌群具有传染性，但至于肥胖能否传染尚没有研究证实。TURNBAUGH等［16］研究发现，肠道菌群通过影响从饮食中获取能量的效率和能量的储存及利用，干预能量平衡，进而参与肥胖形成。另外，OBERBACH等［17］研究发现，高脂肪饮食可以增加肠道中疣微菌和脱硫弧菌的数量，影响机体能量的产生，干扰糖脂化合物代谢，导致病态肥胖的发生。由此可见，肠道菌群的紊乱与肥胖相互作用，形成恶性循环，若介入这一过程，可治疗肥胖。

3 肠道菌群调节肥胖的作用机制

3.1 短链脂肪酸短链脂肪酸（SCFAs）是机体能量的来源之一，包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐等，是肠道膳食纤维经细菌发酵产生的主要代谢物［18］。其中，乙酸盐由肠道厌氧菌产生，而丙酸盐和丁酸盐由其他肠道细菌亚群产生［19］。SCFAs与G蛋白偶联受体（GPCRs）结合，可作为信号分子调控基因表达。KIMURA等［20］研究发现，SCFAs与GPR41结合可刺激瘦素的产生，GPR43缺陷的小鼠摄入低脂饮食也会肥胖。肠道菌群紊乱后SCFAs表达减少，革兰阴性菌易于繁殖，其产生的脂多糖侵入血液与CD14形成复合物，产生一系列非特异性炎症级联反应，从而引起代谢性内毒素血症，最终导致肥胖的发生［21］。富含纤维和低脂肪的饮食可使肠道产生大量的SCFAs［22］，而大量SCFAs会降低肠道局部的pH值，那么耐酸的优势菌群就可以抑制不耐酸病原体的生长繁殖［23］，并且随着SCFAs数量的增加会抑制食欲。据此推测，一旦SCFAs调控通路受阻，机体更易肥胖。所以，SCFAs及其作用途径将会成为治疗肥胖的新靶点。

3.2 肠黏膜通透性肠黏膜屏障主要由肠上皮细胞之间的紧密连接及肠细胞、杯状细胞分泌的黏液［24］、分泌型抗体（SIgA）及抑菌物质等组成，可以防止病原体和有害物质的入侵。肠黏膜的通透性受SCFAs的影响，其中丁酸盐、丙酸盐起主要作用。MORRISON等［25］研究发现，丁酸盐可以影响肠上皮细胞之间的紧密连接，减弱细菌的变位，增强肠道屏障功能。无菌动物的肠上皮更新速率慢，在菌群定植后趋于正常，肠上皮更新在维持肠道通透性中具有重要作用［26］。正常的肠道菌群可修复肠道黏膜屏障［27］，抑制条件致病菌的生长，如丁酸梭菌抑制沙门菌［28］。实验研究证明，抗生素治疗的小鼠或无菌小鼠更容易感染肠道致病菌［29］。菌群紊乱是导致肠黏膜屏障功能损伤的重要原因，若肠道黏膜屏障被破坏，G-菌大量生长肠黏膜通透性增加，会引发炎症性肠病。周铖等［30］研究发现，炎症性肠病患者肠道中丁酸梭菌的数量均见减少，可以通过移植粪菌重建肠道菌群来治疗炎症性肠病。曹战江［31］研究指出，高脂饮食可以增加SD大鼠肠黏膜的通透性，导致内毒素入血，白细胞介素-6等炎症因子水平上升，诱发肥胖及相关炎症的产生。亦有研究发现，肥胖者肠黏膜的通透性较正常人增加。未来有望通过口服益生菌修复肠黏膜屏障等方式，调节肠黏膜的通透性来治疗肥胖症。

3.3 胆汁酸胆汁酸（BA）是胆汁的重要成分，包含初级胆汁酸、次级胆汁酸等类型，主要参与脂肪代谢。初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的，随胆汁进入肠道后经肠道菌群代谢，产生50多种次级胆汁酸［32］。7α-羟化酶（CYP7A1）和甾醇12α-羟化酶（CYP8B1）是胆汁酸合成的限制酶，肠道菌群通过调控此二酶的基因表达来调节BA的合成。BA通过激活法尼醇X受体（FXR，胆汁酸受体）和G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5），促进肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1），调节葡萄糖代谢。肠内活化的FXR，可以诱导内分泌激素成纤维细胞生长因子15/19（FGF15/19）降低CYP7A1和 CYP8B1的转录，从而抑制BA合成［33］。菌群失调可显著影响BA的合成代谢，影响正常胆固醇分解和代谢，葡萄糖稳态无法维持［34］。实验研究表明，联合抗生素可显著改变各种肠道细菌的相对丰度，进而影响小鼠肝、肠胆汁酸的合成［35］。牛磺酸等初级胆汁酸，可修复由抗生素或毒素引起的菌群紊乱［36］；次级胆汁酸，可显著降低膳食脂肪的吸收、减少餐后甘油三酯的漂移［37］。胆盐水解酶（BSH），广泛存在于肠道菌群中，可迅速水解初级胆汁酸。具有BSH活性的厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门等可促进BA的代谢。实验研究表明，以胆汁酸为饲料的大鼠体内，革兰阳性厚壁菌门的丰度显著增大［38］。因胆汁酸有抑菌作用，其分泌减少有利于产生致病物质脂多糖的G-菌生长繁殖。综上，肠道菌群可以影响胆汁酸的合成代谢，进而参与肥胖的发生，胆汁酸又能够调节肠道菌群的构成。