基于肠道菌群改善胰岛素抵抗新靶点角度探讨PCOS治疗进展

吴雨谦 王凯 陈超 周璐 黄平*

多囊卵巢综合征（PCOS）在育龄期女性中发生率较高，兼具有生殖机能异常与代谢障碍表现［1-2］。在此病诊断上，现今国际通常以“鹿特丹”标准为参考：①雄激素水平过高；②无排卵或慢性排卵；③B超诊断显示多囊样改变。这些诊断的基础均是大多数代谢性疾病的两个常见诱发因素［3］：胰岛素抵抗（IR）和慢性炎症。虽然未在官方诊断标准范围内，然而不断有新的研究证实，IR和与之有关的高胰岛素血症为PCOS女性代谢困难的两大缺陷［4-7］，肠道菌群紊乱则会导致IR，判定PCOS同肠道菌群存在紧密联系。

1 PCOS与IR

IR是指相关周围靶细胞组织（含肝脏、脂肪组织以及肌肉等）对胰岛素敏感性减弱，进而使得葡萄糖无法正常摄取与利用。PCOS患者中，IR与糖耐量异常者占比44%～70%［8］，在代谢失衡方面，IR有着核心作用，为PCOS病机的驱动因素。患有该综合征患者中胰岛素敏感性下降的原因尚不明确，大多数证据支持与胰岛信号通路中的受体后缺陷或受体功能受损导致胰岛素分泌增加及皮肤成纤维细胞和骨骼肌细胞对葡萄糖利用率下降有关［9］。而胰岛素长期升高会向子宫、卵巢发出信号，产生过量雄激素和形成类LH峰，前者使卵子质量下降，后者使卵泡生长停滞，引起排卵障碍及子宫内膜发育障碍，引发PCOS［10］。此外，雌激素过度表达可使腹部脂肪生成加剧，使IR与炎症状态加剧，形成恶性循环［11］。

2 IR与肠道菌群

新的研究证实，IR同肠道菌群存在紧密联系，Gordon研究组［12］于2004年向无菌小鼠体内植入普通小鼠的肠道菌群，经过相同饲养，无菌小鼠体脂率上升并出现IR，第一次证明两者间的关系。肠道菌群是一个复杂的微生物生态系统，包含100万亿种微生物，具有多样性和特异性，受宿主和环境因素包括基因、饮食等影响。依据肠道菌群与宿主间的关系将其分为有益菌（包括乳酸杆菌、双歧杆菌等），主要作用是增强免疫，促进消化吸收等；有害菌（如葡萄糖菌、沙氏菌等），会导致肠道功能紊乱，引起感染等；中间菌含拟杆菌与大肠杆菌等。肠道菌群可直接参与营养吸收，脂肪代谢，免疫调节，抗肿瘤等诸多生理过程［13］，是后天获得并影响人体自身平衡的重要“器官”。通过对比分析IR-PCOS、NIR-PCOS患者的肠道菌群发现，后者拟杆菌含量明显偏低，普雷沃菌含量偏高，表明IR负向相关于有益菌水平［14］。LINDHEIM等［15］发现，胃肠渗漏所致慢性炎症、内毒素血症与雄激素高表达、脂肪堆积及IR密切相关，肠道菌群失调会增加肠黏膜通透性，释放内毒素引发肠内炎症及肠道绒毛破坏，进而影响肠壁细胞间的连接，导致LPS进入体循环进程加快，引起体内抗原-抗体反应从而激活免疫系统并引发慢性炎症，妨碍胰岛素受体后通道功能，导致IR。

3 PCOS与肠道菌群

PCOS患者与诸多动物模型内，肠道菌群α与β的多样性有所改变化，将PCOS患者粪便移植到小鼠体内，可导致小鼠PCOS表型［16］。LIU等［17］证实，肠道菌群紧密相关于PCOS表型变化，基本表现为肠道菌群丰度负向相关于脑肠肽以及性激素两者的水平；GUO等［18］发现，由来曲唑所致PCOS大鼠模型存在雄激素高表达表现，卵巢颗粒细胞层变少，卵巢见多囊样改变，此外，有益菌（包括瘤胃球菌、乳酸杆菌等）于PCOS大鼠肠道中的含量下降，有害菌（包括普氏菌等）数量则提高。INSENSER等［19］证实，PCOS患者中以拟杆菌、厚壁菌为主的部分特定肠道菌群的改变，会获得丙酸盐、丁酸脂这2类物质，这两者参与短链脂肪酸（SFCA）的合成，由此对肠壁完整性、免疫与代谢产生影响。TREMELLEN等［20］发现，肠道菌群紊乱引发的肠道炎症使肠壁对细菌脂多糖（LPS）通透性增加，内毒素进入体循环激活机体的免疫应答，并放大慢性炎症，通过交叉作用使胰岛素受体后信号通路受损，引发胰岛素抵抗，导致PCOS的发生。因此，肠道菌群介导的IR在PCOS发病方面发挥关键作用。张瑜等［21］证实，PCOS患者IR、月经紊乱与体内肠道通透性提高紧密相关。进一步证实，PCOS发病与肠道菌群紊乱显著相关，其作用靶点以由胰岛机能异常引发的IR为主。

4 治疗

高雄激素血症和排卵障碍是PCOS发生发展的重要环节，但其具体发病机制仍未明确，致使对该病的治疗较为局限，以减重、口服激素、改善胰岛素抵抗类药物改善临床症状为主，而非根治。肠道菌群紊乱引发的IR为PCOS发生的关键基础，调节肠道菌群、纠正IR，能使PCOS得到有效控制。肠道菌群与代谢、免疫密切相关，在宿主饮食、生活习惯等诸多因素影响下，表现出明显特异性，由肠道菌群着手，可给予PCOS临床治疗以新路径。

4.1 饮食结构调整 （1）膳食纤维：膳食纤维是一种难以被人体消化的碳水化合物，在调节肠道菌群结构与功能方面发挥关键作用，存在较强的膨胀性与吸水性，可在肠道中吸水产生凝胶状物质，增加食糜体积。研究表明［22］，在饮食结构中增加膳食纤维的摄入可减少脂肪消化吸收，可使有益菌生长加剧、使腐生菌生长受抑，对肠道健康有利；此类食物包括糙米、大麦、麦片、豆类等。（2）益生菌/益生元：WEN等［23］研究证实，益生菌能够对LPS的生成有效抑制，提高肠道上皮细胞的链接紧密性。张念海等［24］对大鼠采取大剂量益生元灌胃干预，发现此干预对于清理正在进行抗生素治疗大鼠模型肠道中的毒素与改善免疫力有益，益生元能够对宿主肠道中有益菌生殖施以选择性促进作用。增加益生菌群的摄入，比如酸奶、泡菜等发酵食品可有效平衡有益菌和有害细菌，形成生物屏障，维护肠道内环境的稳态。（3）抗性淀粉（RS）：近来还提出高抗性淀粉的饮食结构也可以改善肠道菌群，世界粮农组织对RS的定义是：健康者小肠中不吸收的淀粉及其降解产物的总和，可以增加粪便湿重和体积，加速肠道转运，缓解便秘，还可以抑制促炎微生物的生成［25］；生活中常见的RS如谷物、生马铃薯、生香蕉、冷饭等。

4.2 运动 在美国伊利诺伊大学教授Jeffery Woods与美国儿童医院博士Jacob Allen所进行的实验中，将18位体型偏瘦成年人与14位体型偏胖且运动量不足成年人作为研究对象，进行2～3次/周有氧锻炼，0.5～1 h/次，保持正常饮食结构6周后采集肠道微生物样本，经过对比发现，受试者粪便中的短链脂肪酸（SCFA）浓度增加，一旦重返缺乏运动的生活形式，此类物质含量随之降低［26］。SCFA也有“挥发性脂肪酸”之称，在维持大肠正常机能以及结肠上皮细胞形态功能方面，发挥着关键性作用。

4.3 中医药治疗 近年来，针对肠道菌群开展大量中医药方面的研究，同时在疗效上，证实在调节肠道菌群方面，中医药具备明显优势，大部分医家提出，PCOS病机显著相关于肝脾肾这3个脏器，苏倩等［27］认为肠道菌群可引起代谢障碍及导致远期并发症的特点与中医中脾脏“居中央灌四傍”的生理特性相似，认为此病形成同脾虚存在紧密联系。PCOS患者临床常见形体肥胖、乏力、纳呆等均属于中医脾虚证，而肠道菌群所具有的促进消化吸收，而肠道菌群所具有的促进消化吸收，提高免疫功能与脾主运化，实四肢的生理特性相似。脾虚不能运化水谷精微，痰湿、湿热、瘀血内生，治疗上以健脾为主，根据不同症状辅以祛湿化痰，清热燥湿，活血化瘀等治法。

研究表明，中医补益脾气，燥湿运脾的代表方四君子汤及参苓白术散具有保护肠道黏膜，长时间使用可提升大鼠肠道有益菌的水平，还可以改善胰岛素抵抗［28-30］；而在人参、山药等补脾常用药中，其富含的人参多糖也具有保护肠道黏膜，可使肠壁连接更为紧密，对肠道菌群多样性发展有促进作用［31］；燥湿健脾代表药白术可促进小肠蛋白的合成，修复肠道黏膜［32］；小檗碱是中药黄连的主要组成部分，近期受到广泛关注，其降血糖、改善炎症、降血脂、改善IR效能以调整代谢作用已被广泛认可，可以提高卵巢对胰岛素的敏感性，改善卵巢功能，且可以明显增加肠道有益菌数量，同时增加肠上皮细胞间连接蛋白的表达，修复肠黏膜，阻止病原菌进入体循环，起到改善肠道菌群的作用［33-35］。

5 小结

总体而言，目前获得的证据表明，肠道菌群的调节有利于改善胰岛素抵抗从而治疗PCOS及相关的代谢性疾病，通过饮食结构的改善、运动、中医药治疗调节肠道菌群可以为实现PCOS患者的长期管理与预防远期并发症提供额外机制。同时，可以通过完善肠道菌群的检测为PCOS患者减少远期代谢性并发症提供新的预防途径。但肠道菌群、IR、PCOS三者间的关系未完全明确，关于调节肠道菌群治疗PCOS的疗效相关文献收录甚少，其临床治疗效果仍需进行前瞻性研究进一步证实。且肠道菌群是一个多元化的生态系统，结果易受宿主饮食、环境影响，具有较高的特异性，如何探究特征群体间的差异与个体化疗法为后续研究的要点。