锌指并列基因1在动脉粥样硬化中的研究进展

2021-11-30胡艳平吴剑锋曾高峰

西南军医 2021年2期

胡艳平，吴剑锋，曾高峰

动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是引起心脑血管疾病的重要病理机制，随着现代物质生活水平的提高，尤其是肥胖人群的增加，其发病率和死亡率正逐年升高，严重危害公民的健康。近年来，动脉粥样硬化的炎症反应和脂质学说的越来越受研究者所重视[1,2]。传统的研究认为血管内膜炎性反应在动脉粥样硬化形成中发挥关键作用，血管外膜仅对血管起营养、支持作用。但近来的研究发现血管外膜对动脉粥样硬化的形成同样具有重要的调节作用，并有可能先于内膜炎症的发生。如在动脉粥样硬化经典动物模型的载脂蛋白E（apolipoprotein E, ApoE）敲除鼠和动脉粥样硬化模型兔中发现主动脉外膜有大量的炎症反应和巨噬细胞浸润，并先于血管内膜损伤，在对人动脉粥样硬化斑块的研究中也显示病变外膜有大量的炎性细胞聚集，并与病灶的炎症程度呈正相关，提示外膜滋养的血管可能是炎症细胞侵入血管壁的门户[3-6]。因此，深入研究血管外膜炎症反应在动脉粥样硬化发生、发展中的作用及其机制具有重要的理论和临床意义。锌指并列基因1（juxtaposed with another zinc fin⁃ger gene 1,JAZF1）是个新发现的基因，高表达于脂肪组织，具有调控糖代谢、脂代谢、抗炎的作用，可能抑制动脉粥样硬化的发生发展[7]。本文就血管外周脂肪组织介导血管外膜炎症及JAZF1在动脉粥样硬化中的作用综述。

1 血管外周脂肪组织介导的血管外膜炎症

流行病学显示血管外膜包裹着大量的脂肪组织，脂肪组织中包含有大量的脂肪细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、树突细胞、肥大细胞、胶原基质以及滋养血管、血管相关淋巴组织和血管周围神经等细胞组织[8]。越来越多研究[9-10]证实脂肪组织是一个多功能的器官，能够产生和分泌多种活性因子，其引起的慢性炎症可引起大量炎性细胞浸润和内膜增生。文献[10-12]报道外膜脂肪组织慢性炎症可以促进巨噬细胞等炎性细胞浸润，并启动血管外膜成纤维细胞增殖、迁移向促炎的肌成纤维细胞分化，分化的成纤维细胞进一步分泌大量的炎性因子，促进大量的炎性细胞浸润，形成恶性循环，恶化脂肪组织的炎症。巨噬细胞尤其是在炎症因子刺激下侵入内皮吞噬大量脂质而成为的泡沫细胞被认为是动脉粥样硬化发病的关键因素，巨噬细胞大量的聚集于损伤的血管外膜，并随着疾病的发展，侵入中膜和内膜形成泡沫细胞，继而促进动脉粥样硬化的发展[13]。此外，成纤维细胞在动脉粥样硬化尤其是血管外膜炎症中具有重要作用，其在炎症刺激下会进行增殖并迁移至中膜和内膜，进一步通过释放活性氧、各种细胞因子、基质金属蛋白酶等方式加速巨噬细胞等炎性细胞浸润和炎症反应，导致内膜增生，最终引发动脉粥样硬化等心血管疾病的发生，被称为动脉粥样硬化发生机制的“幕后钟点工”[14,15]。这些研究提示，血管外周脂肪组织诱发的慢性炎症对动脉粥样硬化的形成至关重要，其可能是血管外膜炎症介导动脉粥样硬化发生的重要机制。此外，肥胖患者具有高发动脉粥样硬化的危险，血管外膜的脂肪组织炎症可能在其中发挥了关键作用。因此，血管外周脂肪组织促发的炎症不仅对于动脉粥样硬化的防治具有重要意义，更有可能是肥胖易发动脉粥样硬化的重要机制。

2 JAZF1在动脉粥样硬化中的作用

2.1 JAZF1 对动脉粥样硬化的作用 JAZF1 是个新发现的基因，目前其功能尚未明晰。GW动脉粥样硬化研究[16,17]显示JAZF1的不同单核苷酸多态性（single nu⁃cleotide polymorphisms, SNPs）均与二型糖尿病相关。Li X等[18]研究发现，过表达JAZF1后，能够抑制动脉粥样硬化经典模型：高脂饮食ApoE敲除小鼠的血浆胆固醇和肝脏胆固醇合成，抑制主动脉和主动脉窦的动脉粥样硬化斑块面积，抑制动脉粥样硬化的发展。晏丕军等[19]发现JAZF1过表达可以明显减少ApoE-∕-小鼠血管内膜脂质堆积、主动脉内斑块泡沫细胞聚集明、斑块面积、斑块面积∕管腔面积，从而减轻和延缓动脉粥样硬化的形成。周泽华等[20]发现JAZF1基因过表达可减少ApoE-∕-小鼠肝脏胆固醇含量，抑制巨噬细胞在斑块内的聚集，减轻和延缓AS的形成。李小强等[21]也发现JAZF1基因过表达能有效改善脂代谢紊乱，尤其是胆固醇代谢失衡，抑制巨噬细胞在斑块内的聚集，从而起到减轻或延缓主动脉内膜早期粥样硬化病变的作用。以上研究显示JAZF1具有抑制动脉粥样硬化的作用，可能是防治动脉粥样硬化的重要靶点。

2.2 JAZF1对动脉粥样硬化的可能机制研究[22-24]发现JAZF1能调节与脂质代谢相关的特定基因的表达，如固醇调节元件结合蛋白-1（sterol regulatory element binding protein-1,SREBP-1）、乙酰CoA 羧化酶（acetyl coa carboxylase, ACC）、脂肪酸合成酶（fatty acid syn⁃thase, FAS）等，抑制脂质在脂肪细胞中的聚集，此外JAZF1 可通过过氧化物酶体增殖物激活受体α（per⁃oxisome proliferators-activated receptor α, PPARα）、过氧化物酶体增殖物激活受体β∕ξ（PPARβ∕ξ）促进脂肪细胞内脂素（visfatin）表达，可通过环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein,）信号通路抑制肝脏胆固醇合成关键基因羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG-CoA Reductase,HMGCR）的表达，进而起到防护ApoE-∕-鼠的动脉粥样硬化发生发展。JAZF1还具有调节糖代谢，增强胰岛素敏感性的作用，提示JAZF1 可能是体内糖代谢、脂代谢和抗炎发生的重要调控因子[18,25-26]。

有文献[27-28]报道JAZF1能够通过抑制饱和脂肪酸所诱导肝细胞的c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal ki⁃nase,）、分裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinases,MAPK）及核转录因子（nuclear factor-κB,NFκB）信号通路，进而抑制促炎因子肿瘤坏死因子-α（tu⁃mor necrosis factor α, TNF-α）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1,MCP-1）及白细胞介素-8（interleukin-8,IL-8）的表达，缓解脂肪诱导的肝细胞变性。研究[29-30]发现JAZF1高表达于脂肪组织，在全身组织器官仅次于前列腺组织，抑制脂肪组织炎症，提示JAZF1可能在脂肪组织中发挥重要作用。因JAZF1高表达于脂肪组织和抑制脂肪诱导的肝细胞炎症发展，JAZF1可能具有调节血管外周脂肪组织炎症反应的作用。

JAZF1 可作为核孤儿受体转化生长因子激酶1（TGF-beta-activated kinase 1，TAK1）的抑制剂，且TAK1 与JAZF1 共同高表达于脂肪组织[27,31]。TAK1敲除后能够显著抑制小鼠脂肪组织炎性细胞浸润和炎症因子的表达，提示JAZF1 可能通过TAK1 介导血管外周脂肪组织炎症反应。进一步研究[32,33]发现TAK1 敲除后脂质调控关键基因：诱导细胞死亡DNA 片段化因子α 样效应因子A 基因（cell death in⁃ducing factor DFFA like effector a, CIDEa）和诱导细胞死亡DNA片段化因子α样效应因子C基因（CIDEc）的表达几乎降为零。CIDEa和CIDEc都高表达于脂肪组织，其中CIEDa 高表达于外周脂肪组织（perivascular adipose tissue, PVAT）和褐色脂肪组织（brown adipose tissue,BAT），CIDEc 主要表达于白色脂肪组织（white adipose tissue,WAT），WAT 的发育异常会不同程度地导致脂肪在其它周边组织和循环系统中非正常的储存，极易引起严重的高血脂症、胰岛素抵抗和脂肪肝。BAT主要分布于主动脉周围、心脏周围、肾周围、颈部、胸部和脊柱背部等区域，其中血管外周的脂肪组织统称为PVAT。多项研究[34-35]显示CIDEa 基因敲除小鼠BAT脂肪代谢速率显著提高，脂肪酸氧化速率明显加快，而CIDEc基因敲除小鼠WAT向BAT转化，脂肪积累显著降低，基础脂水解加快，并且脂滴显著变小，表现出瘦表型，脂肪组织明显变少，胰岛素敏感性增强，机体整体的炎症反应明显下降。因此，JAZF1可能通过调控TKA1-CIDEa∕c通路，减少血管外周脂肪组织炎症反应，进而起到防护动脉粥样硬化性心血管疾病的作用。