中国唐氏综合征产前筛查和诊断服务利用现况研究

尚文茹，宛 杨，黄葭燕

(1.复旦大学公共卫生学院，上海 200032；2.国家卫生健康委员会卫生技术评估重点实验室〔复旦大学〕，上海 200032；3.安徽省阜阳市人民医院，安徽 阜阳 236000)

产前筛查是指通过临床咨询、医学影像、生化免疫等技术项目对胎儿进行先天性缺陷和遗传性疾病筛查。产前诊断是指通过遗传咨询、医学影像、细胞遗传和分子遗传等技术项目对胎儿进行先天性缺陷和遗传性疾病诊断。产前筛查和诊断是公认的预防出生缺陷的有效途径[1]。自2002年原卫生部颁布《产前诊断技术管理办法》以来，我国的产前筛查和诊断工作实现了规范化管理，并得到长足的发展[2-3]。近年来，我国政府将产前筛查和诊断纳入公共卫生服务项目，不断加强产前筛查和诊断服务网络，扩大服务覆盖面，对降低出生缺陷起到了积极作用[4]。唐氏综合征作为最常见的出生缺陷疾病之一，也是我国产前筛查和诊断的重点目标疾病[5]。2018年全国妇幼卫生监测及年报数据显示，2000年至2017年我国的唐氏综合征发生率呈现下降趋势，但尚未得到有效控制[6]。为进一步控制唐氏综合征的发生，提高产前筛查和诊断服务质量，本研究对国内产前筛查和诊断机构进行了横断面调查，以了解唐氏综合征产前筛查和诊断服务利用现状及存在的问题，并提出相应建议，促进和完善我国唐氏综合征产前筛查和诊断服务的发展。

1 研究对象与方法

1.1 调查对象

通过横断面典型调查方法，按照社会经济发展水平，选取我国东部的广东省(A)和山东省(B)、中部的安徽省(C)和河南省(D)、西部的广西壮族自治区(E)和四川省(F)作为样本省份。每个省份(自治区)选取1家医疗机构作为调查对象。调查对象选取标准为：①二级以上医疗机构(妇幼保健机构或综合性医院)；②设有独立产科科室；③可开展产前筛查或诊断服务，且服务量在当地最大；④尽可能考虑各类医疗机构。按照以上标准，本次共确定6家样本医院，并在2019年1月至2020年7月展开调查。

1.2 调查方法

采用课题组自行设计的“产前筛查/诊断机构调查表”进行调查。调查表初稿形成后，在其中1家医疗机构进行预调查，对语义不清、逻辑不合理、不易理解的条目进行调整和修改，保证调查表内容的合理性。

调查表内容包括①医疗机构基本信息：医疗机构的名称、性质和级别、类别、定位，以及医疗机构内产前筛查/诊断中心基本信息和工作人员情况；②医疗机构传统唐氏综合征产前筛查的基本情况：传统唐氏综合征产前筛查的模式、方法、价格；③医疗机构内无创产前基因检测(non-invasive prenatal screening testing，NIPT)的基本情况：NIPT的模式、样本检测及报告提供方式、价格；④医疗机构内唐氏综合征产前筛查和诊断的具体方案等。

调查表由各医疗机构产前筛查/诊断中心工作人员填写完成。问卷质量控制方法：调查表由机构内调查人员填写完成后，邮寄给研究人员负责核对，如出现漏填、误填等现象，由研究人员与调查人员核对补充和修改。

1.3 统计学方法

将所有数据录入Excel 2016软件建立原始数据库，应用SPSS 25.0软件进行定性统计描述与分析，其中计数资料用百分比(%)表示。

2 结果

2.1 被调查医疗机构的基本特征

2.1.1被调查机构的等级和类别

在6家被调查的公立医疗机构中，山东被调查机构B是区级二甲妇幼保健院，服务量为5 236人次/年；其他被调查机构均为三级甲等医疗机构，可提供产前诊断服务，且在对应被调查省市的平均年产前筛查服务量最大，筛查服务量达23 482～132 053人次/年，见表1。

表1 被调查医疗机构的基本信息

2.1.2被调查医疗机构唐氏综合征产前筛查和诊断中心的基本情况

在6家被调查医疗机构中，均设有妇科、产科、检验、超声、遗传咨询室等配套科室；均设有传统唐氏综合征产前筛查实验室，实验室面积在30～200m2不等；其中5家产前诊断机构均提供NIPT服务，产前诊断实验室面积在20～2 770m2不等。

2.1.3被调查医疗机构唐氏综合征产前筛查和诊断中心的医务人员配置情况

在6家被调查医疗机构中的唐氏综合征产前筛查和诊断中心均配置了医生、护士及检验医务人员，广西被调查机构E的医护人员最多(63人)，且医护比例高达9.5∶1；四川被调查机构F的检验人员最多(65人)，占64.4%，见表2。

表2 被调查医疗机构内的医务人员配置情况

2.2 唐氏综合征产前筛查和诊断服务的利用现状

2.2.1唐氏综合征传统血清筛查服务的利用情况

在6家被调查机构中均可独立开展唐氏综合征传统血清筛查服务，孕妇的采血、血样检验和结果报告均在医疗机构内实施，即“采血-检测一体化”模式，见图1。

图1 唐氏综合征的传统血清筛查服务模式

在传统唐氏综合征筛查方法方面，6家被调查医院均可提供孕中期血清筛查服务，相较孕中期四联血清筛查，孕中期三联血清筛查更普遍；在传统血清分析方法方面，主要应用的有化学发光免疫分析(chemiluminescence immunoassay，CLIA)和时间分辨免疫荧光法(time-resolved fluoroimmunoassay，TRFIA)，见表3。

表3 唐氏综合征的传统血清筛查服务利用情况

2.2.2唐氏综合征无创产前基因检测服务的利用情况

在被调查医疗机构中，提供NIPT服务的模式主要有：仅作为采血点，提供采血服务，血液样本检测及结果由上级医疗机构提供；作为NIPT筛查机构，辖区内设有多个采血点，血液样本集中检测，即“多点采血，集中检测”，并出具检测结果报告。血液样本检测机构主要是：具有检测资质的医疗机构或基因检测公司。见图2、表4。

图2 唐氏综合征的NIPT服务模式

表4 唐氏综合征的NIPT服务利用情况

2.2.3唐氏综合征产前筛查后的随访情况

唐氏综合征产前筛查结果有高风险、临界风险和低风险情况。对低风险孕妇，除被调查机构B，其他医疗机构均进行了随访，随访率达到60%～100%；对临界风险和高风险孕妇，6家被调查医疗机构均进行了随访，随访率达到75%～100%(最高失访率达25%)。

2.2.4唐氏综合征产前诊断服务的利用情况

在6家被调查医疗机构中，有5家有产前诊断资质，可提供产前诊断服务。目前被调查机构在唐氏综合征产前诊断方法方面：主要采用羊膜腔穿刺术、绒毛取样术、经皮脐血管穿刺术；在诊断分析方法方面：主要有染色体核型分析、荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)方法分析、扩增PCR方法、基因芯片等。

2.3 唐氏综合征产前筛查的费用支付情况

唐氏综合征的传统血清筛查费用在140～300元/例不等，筛查费用支付模式是政府购买服务、医保报销(孕妇免费筛查)、孕妇自费；NIPT费用在745～2 400元/例不等，支付模式包括政府购买服务(孕妇免费筛查)、孕妇自费、政府部分支付+生育医保部分报销费用(孕妇免费筛查)、政府部分支付+孕妇自付部分费用，见表5。

表5 唐氏综合征产前筛查的费用及支付模式

2.4 唐氏综合征产前筛查和诊断策略

唐氏综合征产前筛查和诊断主要有4种策略，且产前筛查和诊断措施均在知情同意后实施。NIPT全筛查策略：即推荐所有孕妇进行NIPT检测，见图3；NIPT条件筛查策略：即推荐高龄孕妇(≥35岁)直接接受NIPT检测，推荐低龄孕妇(<35岁)首先接受传统血清筛查，结果是临界风险或高风险情况，再接受NIPT检测，见图4；传统血清条件筛查+NIPT检测策略：即推荐高龄孕妇(≥35岁)直接接受侵入性产前诊断，推荐低龄孕妇(<35岁)首先接受传统血清筛查，结果是临界风险或高风险情况，再接受NIPT检测，见图5；传统血清全筛查+NIPT检测策略：即推荐所有孕妇首先接受传统血清筛查，结果是临界风险或高风险情况，再接受NIPT检测，见图6。

图3 NIPT全筛查策略流程图

图4 NIPT条件策略流程图(年龄条件)

图5 传统血清条件筛查+NIPT策略流程图

图6 传统血清全筛查+NIPT策略流程图

3 讨论

3.1 产前筛诊服务网络形成，需优化妇幼资源配置

在预防出生缺陷过程中，产前筛查和诊断服务是最为事半功倍的二级预防措施。本研究显示，产前诊断服务主要由三甲综合医院、妇幼保健院或专科医院承担。产前诊断服务主要用来进一步确诊，技术操作复杂，对医务人员要求高，医疗机构需通过国家审批获得诊断资质后才可以提供服务，主要为省部级三甲医院[7]。根据2019年12月国家卫生健康委员会出台的《开展产前筛查技术医疗机构基础标准》和《开展产前诊断技术医疗机构基础标准》(以下简称《标准》)，对医疗机构主要职责、设置要求、人员能力和房屋和场地等方面有明确要求，在设备方面，要求产前筛查和诊断机构需设置相关配套科室，房屋和场地面积需≥24m2；在医务人员能力和配置方面规定产前筛查和诊断机构需分别配备至少6名和11名相关资质的医务人员[8]。当前产前筛查和诊断机构在设备和人员配置方面基本已达到要求。目前我国预防出生缺陷的主要载体之一是妇幼卫生服务体系，该体系由综合性医院妇产科/儿科、妇产/儿童专科医院、妇幼保健院、基层卫生医疗机构[社区卫生服务中心(站)、乡镇卫生院和村卫生室]等构成[9]。随着国内产前筛查和诊断技术的发展及相关政策的完善和支持，至2018年底，全国30个省份开展了产前筛查和产前诊断工作，产前筛查机构已有1 000多家，产前诊断机构有371家[10]。以妇幼健康服务体系为基础的产前筛查和诊断服务网络已形成。然而，各被调查机构的医护人员配置比例差异较大，在一定程度上提示国内产前筛查和诊断服务的资源分布仍存在不均衡现象。产前筛查和诊断服务的有效实施不仅需要妇幼卫生服务体系的支持，同时需要足够的卫生人力资源保障。因此妇幼卫生资源仍需要结合我国的区域卫生发展情况进行优化配置。

3.2 产前筛诊服务定位清晰，需加强连续性服务及随访

本研究显示，产前筛查和诊断机构对唐氏综合征的产前筛查和诊断服务定位清晰。唐氏综合征的产前筛查技术包括产前超声影像筛查、血清筛查和母血游离DNA筛查(即NIPT)[11]。传统血清筛查是通过检测孕妇血清中的标记物来评估胎儿患唐氏综合征的风险值，因操作方便，费用低廉，在产前筛查机构便能实现“采血—检测一体化”。超声影像筛查能够发现胎儿的形态发育异常现象，具有无创性和安全性等优点，但是由于对医务人员技术能力要求较高，并未在产前筛查机构广泛提供该项服务。此外，NIPT是当前唐氏综合征产前筛查中具有无创安全性和准确性最高(准确率超过99%，假阳性率仅为0.1%)的技术[12-13]，但由于实验操作流程复杂、设备试剂要求高等限制，仅在具有能力和资质的医疗机构和基因检测机构提供该项服务。2016年，针对该技术国家卫生健康委员会出台了《规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》，规定建立以产前诊断机构为核心，产前筛查机构为采血点，具备能力的医学检验所和其他医疗机构为技术支撑的技术服务网络[14]。目前国内以“多点采血，集中检测”的模式提供NIPT服务。完整连续的产前筛查和诊断服务链包括孕妇检测前咨询及知情同意、筛查检测、遗传咨询、诊断检验、妊娠结局追踪随访过程，其中孕妇妊娠结局追踪随访主要由采血机构负责，且对筛查结果为高风险和低风险的孕妇随访率分别应达到100%和90%以上[15]。本研究显示，被调查医疗机构中高风险孕妇仍存在失访情况，失访率达25%。可见，产前筛查和诊断后对孕妇的追踪随访仍然是当前亟需加强的卫生工作之一。值得注意的是产前筛查和诊断中对孕产妇的随访，一方面取决于卫生人力物力资源的配置，另一方面也在于孕产妇对随访工作的依从性。因此在卫生工作中，需要进一步规范和管理医务人员的追踪随访工作，着重对孕产妇进行宣传教育，不断提高孕产妇对孕期保健及出生缺陷预防的意识和能力，积极配合卫生工作[15]。

3.3 产前筛诊策略不同，需推广适宜政策

唐氏综合征是我国产前筛查和诊断的重点目标疾病之一，规范开展产前筛查和诊断服务能够有效减少其发生。本研究显示，目前各种筛查策略组合在不同地区的医疗机构均有开展。国内最先开展的唐氏综合征产前筛查是中孕期母体血清筛查策略，同时据《母婴保健实施办法》和《产前诊断技术管理办法》，对年龄≥35岁的孕妇(高龄孕妇)需要进行有创性产前诊断。2016年，NIPT技术规范发布，该技术在我国正式进入临床应用阶段。随着国内筛查和诊断相关技术规范、管理办法的出台，产前筛查和诊断工作得以有序展开。对唐氏综合征的产前筛查和诊断，欧美国家有明确的临床指南，美国和英国2016年相关指南中推荐采用孕早期联合筛查(即孕早期血清+产前超声影像筛查)或高风险孕妇采用NIPT检测，加拿大2017年胎儿非整倍体产前筛查指南中对唐氏综合征产前筛查和诊断模式推荐无创产前检测的二线筛查策略[16-18]。但在筛查技术的不断发展和模式更替背景下，目前国内的产前筛查和诊断模式仍处在探索阶段，尚未形成规范指导策略。国内部分省份将产前筛查纳入政府民生工程，免费为孕妇提供服务。但NIPT的成本远高于传统血清筛查，若仅通过政府投入的方式，会大幅度增加政府财政压力。2017年，深圳市将NIPT列入民生项目，费用由政府财政与生育保险共同承担。2018年，安徽省阜阳市通过政府购买NIPT，免费为该市孕妇提供产前筛查[19]。目前国内对产前基因筛查技术的支付模式也处在探索阶段，需进一步总结各地的经验。考虑到我国的地域辽阔，社会经济发展地域差异较大，卫生服务资源的利用情况也存在很大的差异，在短期内很难形成统一的唐氏综合征产前筛查和诊断策略。因此，为建立和健全适合我国国情的唐氏综合征产前筛查和诊断策略及支付模式，还需要积极加强各地区的经济学评价体系，从中总结经验并推广实施。