C反应蛋白/白蛋白比率对ⅠB-ⅡA期宫颈鳞癌预后的预测价值

付 建，王 敏，乔春红，方月兰

(南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院妇科，江苏 宿迁 223800)

宫颈癌作为常见的女性恶性肿瘤，在40～50岁年龄段的发病率最高。全球每年估计约52.8万例新病例和26.6万例死亡，在所有女性恶性肿瘤中占12%左右，其发病率位居妇科肿瘤的第三位[1-2]。在国内，其发病率占女性肿瘤死亡因素的第二位，我国每年新发病例约13万人，其中约有5万人死于宫颈癌[3]。因此，提高宫颈癌的检出率、提高生存率是妇科临床工作重点。炎症反应已被证明可导致营养和功能状态的逐步下降，是许多实体瘤不良预后的重要原因，可促进肿瘤的生长、侵袭及转移[4-5]。炎性介质C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和白蛋白是反应机体炎症和营养功能的指标。近年来有研究发现，CRP、白蛋白水平异常可促进宫颈癌进展，是宫颈癌预后不良的因素[6]。而CRP/白蛋白比率(CRP/albumin ratio，CAR)作为新型炎症因子在宫颈癌中报道较为少见。本研究探讨CAR对ⅠB-ⅡA期宫颈鳞癌生存的预测价值以及不同CAR对生存率的影响，为临床预测和改善宫颈癌预后提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院2015年1月至2016年5月收治的80例ⅠB-ⅡA期宫颈鳞癌患者为研究对象。平均年龄(49.20±6.50)岁(33～78岁)，肿瘤直径平均(3.60±1.20)cm。

纳入标准：①组织病理学证实为宫颈鳞状细胞癌；②根据国际妇产联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)[7]标准并由2个及以上妇科肿瘤医师诊断分期为IB和IIA期；③均行根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术治疗，根据主动脉旁淋巴结转移情况进行主动脉旁淋巴结清扫术；④术前未接受放化疗、免疫治疗等抗肿瘤的治疗；⑤所有患者无手术禁忌证，知情并同意接受开腹手术者；⑥资料完整。

排除标准：①合并其他肿瘤、血液系统疾病、凝血功能异常、精神疾病者；②既往宫颈手术史；③合并严重内科疾病可能影响生存者；④急慢性感染性疾病及类风湿疾病等可能影响炎症指标疾病。

本研究获得本院医学伦理委员会批准，所有研究对象均知情同意且签署知情协议。

1.2 检测方法

所有研究对象于术前第一天治疗前空腹抽取静脉血5mL，收集到无菌乙二胺四乙酸管中，3 000r/min离心10min后进行指标检测；白蛋白水平采用溴甲酚绿比色法(广州科方生物科技股份有限公司)，CRP采用Sysmex XE-2100全自动血液分析仪进行检测。所有标本均由我院检验科统一检测。CAR计算方法为CAR=C反应蛋白水平/白蛋白水平。

1.3 随访方法

所有患者均通过电话随访或门诊定期进行60个月的随访，随访开始时间为手术时间，截止时间为2021年6月30日，终点事件定义为因宫颈癌发生的死亡事件。术后第1年每3个月随访1次，第2年每6个月随访1次，第3年直至随访截止时间每12个月随访1次。观察患者终点事件(死亡)的发生情况。总生存期时间(overall survival，OS)是指随访开始时间至随访截止时间或终点事件发生(死亡)时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0版软件包进行数据统计和分析，计数资料采用率(%)表示，组间比较采用χ2检验；采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析CAR对ⅠB-ⅡA期宫颈鳞癌生存率预测价值。采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验绘制生存曲线并比较生存差异。采用COX回归分析法进行预后影响因素分析，筛选变量标准为：P≤0.05进入回归方程，P≥0.1剔除。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CAR对ⅠB-ⅡA期宫颈鳞癌生存预测的临界值

80例研究对象共随访60个月，死亡患者共11例。ROC曲线分析结果显示，CAR预测ⅠB-ⅡA期宫颈鳞癌死亡的最佳临界值为15%，曲线下面积为0.77(95%CI：0.65～0.89，P<0.05)，灵敏度为63.50%，特异度为82.30%；见图1。

图1 CAR预测ⅠB-ⅡA期宫颈鳞癌生存的ROC曲线

2.2 不同CAR组患者临床病理资料的比较

由上述ROC曲线(图1)所得CAR=15%为临界值，将研究对象分为高CAR组(>15%，n=30)和低CAR组(≤15%，n=50)；高CAR组IIA患者比例、淋巴血管侵犯率均高于低CAR组(χ2=8.66，P<0.01；χ2=5.33，P=0.02)。不同CAR组患者的年龄、肿瘤最大直径和肿瘤等级之间均无统计学差异(χ2值分别为0.59、0.14、0.75，P>0.05)，见表1。

表1 不同CAR组患者临床病理资料的比较[n(%)]Table 1 Comparison of clinicopathological data of patients in different CAR groups[n(%)]

2.3 不同CAR组ⅠB-ⅡA期宫颈鳞癌患者生存情况的影响

80例研究对象共随访60个月，平均随访时间为45.90±7.80个月，死亡患者共11例(13.75%)；高CAR组死亡8例(26.67%)，低CAR组死亡3例(6.00%)，两组死亡率差异有统计学意义(χ2=6.753，P=0.01)。采用Kaplan-Meier生存曲线描绘不同CARⅠB-ⅡA期宫颈鳞癌患者5年累计生存曲线(如图2)，Log-rank检验结果显示，高CAR组患者5年累积生存率低于低CAR组患者(χ2=11.95，P<0.01)，见图2。

图2 不同CAR组ⅠB-ⅡA期宫颈鳞癌患者5年累计生存曲线

2.4 影响宫颈癌预后因素的Cox单因素和多因素分析

影响ⅠB-ⅡA期宫颈鳞癌预后的Cox单因素分析结果显示，肿瘤分期、淋巴血管侵犯情况、肿瘤等级、CAR是影响ⅠB-ⅡA期宫颈鳞癌患者总生存率的相关因素(均P<0.05)，具体如表2。Cox多因素分析结果显示，肿瘤分期(OR=2.03，95%CI：1.16～10.26，P=0.01)、肿瘤等级(OR=1.11，95%CI：1.09～4.22，P=0.04)、CAR(OR=1.34，95%CI：1.12～6.83，P=0.03)是影响ⅠB-ⅡA期宫颈鳞癌患者总生存率的独立因素，见表3。

表2 影响宫颈癌预后因素的Cox单因素分析Table 2 Cox univariate analysis of factors affecting the prognosis of cervical cancer

表3 影响宫颈癌预后因素的Cox多因素分析Table 3 Cox multivariate analysis of factors affecting the prognosis of cervical cancer

3 讨论

3.1 CRP/白蛋白比率对宫颈癌生存率预测价值

宫颈癌是发生在宫颈阴道部或移行带的鳞状上皮细胞及颈管内膜的柱状上皮细胞交界处的恶性肿瘤，具有发病率高、病死率高和预后差等特点。宫颈癌患者早期症状较为隐匿，就诊时往往已处于肿瘤的中晚期，失去了手术治疗的最佳时机。肿瘤患者的预后不仅与肿瘤细胞的分化程度及生物学行为有关，亦与患者全身免疫状态、炎症情况和肿瘤微环境中的炎症反应密切相关。既往大量证据表明，系统性炎症反应是癌症患者重要的独立预后指标，并且全身性炎症参数的预处理措施可用于独立预测癌症存活率[8]。炎症反应及炎症因子在包括宫颈癌在内的实体肿瘤发生、进展及转移方面发挥重要作用，近年来基于炎症和营养状态的预后指标在宫颈癌预后中作用被广泛研究，如血小板淋巴细胞比例、嗜中性粒细胞淋巴细胞比例及预后营养指数等[9]。了解炎症及营养指标变化情况对宫颈癌早期诊断、鉴别诊断、疗效观察及预后预测等具有重要意义。在卵巢癌、小细胞肺癌等已报道了CAR可作为一种新的有效预后指标[10,11]。本研究结果显示，CAR预测宫颈癌死亡的特异度及灵敏度较高，提示CAR对宫颈癌预后具有预测价值，与既往研究结果基本一致，有学者研究结果提示，CAR是ⅠB-ⅡA期宫颈癌患者生存不良的一种新颖预测指标，对宫颈癌预后的预测优于其他炎性因子[12]。因此，临床可通过早期检测CRP、白蛋白水平，计算CAR来评估患者预后情况，及时监测治疗效果、制定合适治疗方案。

3.2 CRP/白蛋白比率对宫颈癌生存预后影响

CRP是一种急性期反应蛋白，有研究发现CRP在大肠癌和卵巢癌患者血清中升高，在疾病的早期诊断、鉴别诊断及疗效观察等方面仍然有着重要的意义。白蛋白是一种安全且具有免疫原性的蛋白质，低白蛋白提示机体营养不良状态和持续全身性炎症状态。有研究结果显示，白蛋白在导致肿瘤进展的系统性炎症中发挥抑制作用，低白蛋白水平与宫颈癌较差预后有关[13]。本研究结果显示，CAR与宫颈癌生存率有关，高CAR患者存活率、累积生存率显著低于低CAR患者，且CAR降低是宫颈癌生存的独立危险因素，提示CAR增高的宫颈癌患者预后较差。既往研究也报道了CAR与可手术宫颈癌预后密切相关，高CAR患者OS及无进展生存期较短[14]。此外，本研究结果显示，高CAR具有较高IIA比例、淋巴血管侵犯率，提示CAR增高患者具有更高肿瘤分期，更易发生淋巴血管侵犯，高CRP可能与癌症患者的肿瘤坏死、局部组织损伤和炎症反应有关。既往研究结果表明，CRP基因的多态性可以削弱肿瘤患者的免疫防御能力，而降低CRP的药物，例如COX抑制剂，已经被证实具有抗肿瘤作用[15]。高CAR具有更差预后可能与高CRP、低白蛋白水平促进淋巴血管侵犯有关，本研究中肿瘤分期、肿瘤等级与宫颈癌患者预后显著相关，与既往等结果相符[16]。

综上所述，CAR>15%是ⅠB-ⅡA期宫颈癌生存的独立危险因子，且CAR对宫颈癌生存率具有一定预测价值。术前检测CRP、白蛋白水平，计算CAR并及时干预对提高生存率具有一定意义。