代谢综合征与胃食管反流及并发症的研究进展

张曦予，赵公芳，徐泉，姜梓萌，张志娇，陈宇航，黄华

【提要】 代谢综合征（MS）是一组复杂的代谢紊乱症候群，其患病率逐年递增，严重危害人民的身心健康。除了对心血管疾病的巨大影响外，它与消化系统疾病存在密切联系。有研究表明MS所发生的胰岛素抵抗、炎症因子增加和血糖异常可能促进胃食管反流及相关并发症的发生发展。本文就MS与胃食管反流、Barrett食管、食管腺癌的相关性最新进展做一综述。

Gerald M在20世纪80年代首次描述X综合征［1］，代谢综合征（metabolic syndrome，MS）也曾被称为胰岛素抵抗综合征、Reaven综合征和“致命四重奏”［2］。目前国际糖尿病联合会（International Diabetes Federation，IDF）将MS定义为［3］中心性肥胖（腰围：男性≥94 cm，女性≥80 cm）合并下列四种情况中的任何两种：①高甘油三酯血症［甘油三酯水平（TG）≥150 mg／dL］；②HDL降低（男性＜40 mg／dL，女性＜50 mg／dL）；③葡萄糖不耐受（空腹血糖水平＞100 mg／dL）；④高血压（收缩压≥130 mmHg或舒张压≥85 mmHg）。MS的核心组成部分是内脏脂肪堆积导致的腹部肥胖（内脏肥胖），过量的内脏脂肪堆积增加腹内压，且诱导各种生物活性物质（称为脂肪细胞因子）的释放，包括TNF-α、IL-6、瘦素和脂联素，促炎细胞因子IL-1和TNF-α都能刺激胃窦中胃泌素的释放，当食管酸暴露导致局部损伤时，促炎介质如脂肪细胞因子可能会加剧胃食管结合部的局部炎症。另外，脂肪细胞因子分泌的改变还与多种病理生理有关，包括胰岛素抵抗及各种疾病，如缺血性心脏病、上消化道疾病等［4］。MS的患病率逐年升高，中国最近一次调查报告显示MS的患病率为24.2%［5］。MS作为威胁许多国家公共健康的疾病，会增加2型糖尿病、心血管疾病的风险，甚至导致死亡。MS还与其他并发症有关，包括促血栓形成和促炎症状态、非酒精性脂肪性肝炎和生殖障碍。此外，也有文献描述了代谢综合征与某些类型癌症的关系密切［6］，近年来MS与消化系统疾病的相关性也引发越来越多的关注。

胃食管反流（gastroesophageal reflux disease，GERD）定义为胃十二指肠内容物反流至食管引起的一种多方面的疾病，包括一系列可归因于胃食管反流或由胃食管反流加剧的综合症［7］。据报道，GERD影响着8%～30%的西方人和10%的亚洲人［8］，可见GERD是一种世界范围内常见的消化系统疾病。。GERD的临床表现主要为胃灼热、反流、吞咽困难、慢性咳嗽、喉炎，甚至哮喘。如果症状不加以控制，主要的担忧是GERD及并发症的潜在风险。GERD并发症包括糜烂性食管炎（erosive esophagitis，EE）、食管狭窄、Barrett食管（BE）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）［9］。近年，GERD的患病率及并发症的发生率显着上升，是一个主要的健康负担，影响着人们的生活。

但GERD、BE、EA的发病机制及疾病进展是复杂的、多因素的。大量研究显示MS与GERD、BE、EAC关系密切，相互影响，关于MS与GERD及并发症的相关性研究越来越多，应当引起临床医师的重视。同时，对MS与GERD、BE、EAC的相关性进一步探讨对明确GERD及并发症的危险因素具有重要意义。

1 代谢综合征与胃食管反流

国外有研究显示，在MS组成成分中，血压升高、腹型肥胖、高血糖、甘油三酯升高与反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）存在正相关性，且随着MS组分的增加，MS与RE严重程度之间呈线性趋势（P＜0.001）［10］。一项涉及7 078名韩国人的研究显示，RE患者的MS患病率明显高于非RE患者（P＜0.001），MS的每一个组成部分都是RE的重要危险因素（均P＜0.001），多变量分析后得出MS可增加RE的风险（P＜0.001）［11］。此研究数据还显示甘油三酯水平升高是RE的独立预测因子，说明体液化合物可能会引起食管下括约肌压力的改变从而影响食管清除能力。2010年在中国进行的一项回顾性病例对照研究显示，MS是RE的相关危险因素［12］。2017年台湾另一研究也发现了MS和RE之间的积极联系［13］。此外，有研究显示患有EE的受试者MS患病率高于未患有EE的受试者（P=0.031），MS及其组分与EE及GERD患病率增加有关［14］；MS是EE的重要危险因素，MS与EE的严重程度呈正相关［15］。2016年的一项报告胰岛素抵抗和GERD之间的也具有显著关系［16］。Chua CS等［17］人观察到，在食管炎患者中，体重指数、腰围、血压和总胆固醇水平增加，低密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）显著降低（P＜0.05），EE患者中MS的患病率为27.8%，而对照组为17.8%。与对照组相比，有MS的受试者有更多的EE（P=0.001），揭示了MS与EE的高风险相关（P=0.001）。最新研究提示MS组的EE患病率明显高于非MS组（P＜0.001），且在MS组中，年龄越小，越容易出现EE（P＜0.001）［18］，MS在EE的年轻化趋势使治疗胃食管反流相关的代谢紊乱显得尤为重要。

以上都提示MS与GERD间存在致病联系，MS组分与GERD关系也十分密切。其中，高脂血症中除外脂肪因子的炎性作用，中长链甘油三酯也可通过刺激胆囊收缩素的释放降低食管下括约肌的压力从而增加GERD症状的发生［19］。在一项研究中，MS的五个组成成分中空腹血糖水平升高被认为是与GERD相关的重要独立因素［20］，其机制可能是高血糖症通常伴有自主神经病变，延迟胃排空，从而导致GERD［21］。MS组分中高血压与GERD的关系并不十分明确，Niigaki M等人的研究［22］首次调查了血脂异常、高血压和糖尿病的药物治疗对GERD患病率的影响，未治疗的血脂异常、高血压、高血糖都被认为是GERD的危险因素，接受血脂异常和糖尿病药物治疗后GERD患病风险降低，而接受高血压治疗对GERD病和RE患病率的增强作用被认为主要是由钙拮抗剂的使用引起的［23］。相反，一些研究表明抗高血压药物可导致食管运动功能增强，并对GERD 症状的发生有保护作用［24-25］。重要的是，MS的每一个组成部分都会以某种方式影响GERD的发病率，意味着MS及其组分可能导致GERD患病率增高［21］。GERD患者可能通过治疗代谢综合征而受益，相关机制值得进一步研究。

2 代谢综合征与Barrett食管

糖尿病和MS曾被确定为BE发展的可能独立危险因素，使出现这种癌前疾病的风险增加了49%［26］。多项研究显示，与正常组相比，BE组患者的MS比例显著高于正常组，患有BE的患者并发MS的风险更大［13，27］。国内外多项Meta分析显示，MS明显增加了BE的患病风险［28-29］。Thrift AP等［30］人研究结果显示，BE风险随着MS组成成分数量的增加而呈线性增加的，其中高甘油三酯血症对BE风险增加影响最大。说明MS是BE的可靠危险因素，且随着代谢综合征的程度加重，BE的风险随之上升。这些研究结果可以帮助临床医师识别BE作为食管癌最重要的危险因素的可治疗的高危因素。此外，在没有GERD的情况下，患有MS的个体患BE的风险略有增加，说明MS可能代表一种增加BE风险的非反流性炎症途径［31］，MS通过产生促炎症、胰岛素抵抗的环境来促进食管损伤、化生甚至肿瘤的形成，而与反流无关［32］。Drahos J等［33］人研究结论与上述相似，在排外GRED炎症情况下，MS的促炎作用与BE风险之间存在关联，而驱动这种联系的MS组分是空腹血糖水平升高、高血压和甘油三酯水平升高。也有研究认为腹部肥胖的内脏脂肪聚集可能会增加炎症，其机制可能是脂肪因子可以降低血清脂联素水平，产生抗凋亡和抗增殖作用，从而导致BE的发生发展［4］。此外，BE患者MS的患病率远远超过人群标准，且与短节段BE（＜3 cm）相比，长节段BE（≥3 cm）与MS有更强的相关性［34-35］。说明BE的发生发展除外GERD的炎症刺激，还有可能是MS的非反流炎症途径增加其患病风险，这种以MS为代表的慢性炎症在BE病变的病因中起着核心作用，增加了正常食管组织发生化生并最终导致癌症的风险。BE患者，尤其是长节段BE或许可以通过干预代谢紊乱而减缓BE向EAC的进展。

3 代谢综合征与食管腺癌

有证据表明MS会增加多种癌症的风险，包括EAC［27，36］。先前Stocks T等［37］人的研究中，采用标准化代谢风险评分定义MS，仅在男性患者中观察到代谢风险评分和EAC之间的显著相关性。Drahos J等［33］人的研究观察到MS与EAC存在显著的相关性，猜测MS可能主要通过增加BE前体病变的风险来影响EAC风险。最新一项Meta分析提示MS与EAC高风险有关，MS组分中，高血糖、高血压和肥胖可能是MS影响EAC发生的关键因素［36］。腹部肥胖与EAC风险之间的积极联系有几个潜在机制：胃内压与体重指数和腰围之间存在微弱的正相关，体重指数每增加一个单位，胃内压就会增加约10%［38］，似乎食管内膜长时间间歇性暴露于胃食管反流可能会引发特殊的肠上皮化生，诱发食管鳞状上皮的炎症和氧化应激，可能导致GERD的恶性进展［39］；除机械因素外，腹部肥胖可能与激素水平增加有关，如胰岛素样生长因子（IGF）和脂联素，已知它们影响细胞分裂、细胞死亡和愈合，这也是MS增加EAC风险的潜在机制［4］。因此，慢性炎症、胰岛素抵抗和继发于腹部肥胖的脂肪因子的稳态紊乱都会导致致癌分子途径的激活，并可能解释这种癌症中的性别和种族差异［40］。虽然没有相关报道直接揭示高血压与EAC的关系，但有报道称高血压可大大增加恶性肿瘤的风险［41］。因此，MS患者应成为EAC筛查的重点，并受益于更密切的监测。此外，包括控制血压和血糖在内的行为干预有可能成为MS患者EAC的预防措施。未来的研究应该评估治疗MS是否能降低EAC的风险。

综上所述，MS及其组分是GRED、BE、EAC发生发展的可靠危险因素，但MS各组分是否作为GERD及BE、EAC的独立危险因素可能因为种族、饮食、地区、选择偏移等原因具有不同的结论。MS的药物治疗可能会改变GERD及并发症的发生风险，减缓疾病的进展。因此，患有GRED及并发症并有MS的病人，需要从两种疾病的治疗着手，不仅考虑抑酸，也要考虑代谢因素，这种治疗策略或许对改善预后具有重要意义。但目前关于MS及其组分与GERD及并发症的发病机制仍未完全阐明，期待在未来的研究中进一步探索。