内镜黏膜下剥离术后食管狭窄相关危险因素分析

牟钊，陈雨琳，杨国栋

【提要】 随着内镜技术的发展，越来越多的早期食管癌及癌前病变可通过内镜发现及切除，由于其具有侵入性小、预后好等特点，内镜黏膜下剥离术（ESD）逐渐成为早期食管癌及癌前病变首选的诊疗方案。但是，ESD术后并发症之一食管狭窄常导致患者进食困难、消瘦等情况。因此，找到ESD术后食管狭窄发生的危险因素，将有助于临床医师对ESD术后食管狭窄有更加清晰的判断和及时的治疗，以减少或避免食管狭窄的发生。本文总结了食管狭窄发生机制及近些年ESD术后食管狭窄相关的危险因素。

食管癌是世界范围最常见的癌症之一，主要的组织学类型为食管鳞状细胞癌（esophageal squamous carcinoma，ESCC）［1-3］。食管癌早期发病症状一般不典型，晚期常因吞咽不适或吞咽困难而被诊断发现，预后不佳，整体生存率较差。然而，能在早期发现并诊治，其预后将有明显改善［3-4］。对于早期食管癌及癌前病变的治疗常以内镜下切除为主，手术方式包括内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）、内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）、多环套扎黏膜切除术（multi-band mucosectomy，MBM）等［5］。目前，食道ESD已被公认为浅表食道肿瘤的标准治疗技术，它具有较低的严重并发症风险，创伤小，恢复快等优点，为患者提供了替代外科手术的微创方案［6-10］。但是，ESD术的黏膜缺损可能会发生出血、穿孔、狭窄、感染等并发症［11］，其中较大范围黏膜缺损可导致食管狭窄，常常会使患者出现吞咽困难症状，严重影响患者的生活质量。因此，总结ESD术后食管狭窄相关危险因素，将有助于临床医师对术后食管狭窄的发生有更加清晰的判断，可提前采取针对性预防性措施，这对减少或避免食管狭窄的发生极为重要。

1 食管狭窄定义及分级

食管狭窄可分为良性狭窄和恶性狭窄，其中良性狭窄常由ESD术后、外科手术、化学腐蚀、放射性因素等原因引起，而恶性狭窄常由食管癌或非肿瘤性因素外压所致［12］。内镜治疗术后食管狭窄被分为功能性狭窄及解剖性狭窄，解剖性狭窄又被分为无症状性狭窄及症状性狭窄。功能性狭窄是指患者有吞咽困难症状，而解剖性狭窄则指当标准内镜（直径9～11 mm）不能通过食管时，诊断为狭窄［13-15］。无症状食管狭窄被定义为内镜治疗术后有内镜狭窄的证据，无吞咽困难的症状；症状性食管狭窄被定义为内镜下确定的狭窄或引起吞咽困难症状，且需扩张治疗［16］。其中，吞咽困难可根据stooler法［17-18］分为5级：0级吞咽正常；Ⅰ级能进软食；Ⅱ级能进半流质饮食；Ⅲ级仅能进流质饮食；Ⅳ级饮水困难。根据内镜下表现、管腔直径及临床症状对食管狭窄进行分度，轻度狭窄指食管直径处于0.6～1.0 cm之间，可进半流质饮食；中度狭窄指食管直径处于0.3～0.5 cm之间，可进流质饮食；重度狭窄指食管直径≤0.3 cm，进流质饮食相对困难［19］。

2 食管狭窄发生机制

一般来说，ESD术后创面修复包括两种形式：一种是黏膜缺损周围正常上皮细胞的再生，另一种是肉芽组织成熟为纤维结缔组织。修复分为三个阶段：炎症反应、上皮增殖和细胞外基质重塑［20-21］。早期有专家认为，内镜治疗食管黏膜病变术后食管狭窄的发生机制可能是在食管动力异常及病理异常基础上，发生黏膜愈合延迟［14］、黏膜下层严重炎症反应和组织纤维化、细胞外基质增生、固有肌层萎缩［22-25］等。Honda等［26］通过动物实验推测ESD术后早期食管狭窄形成的原因可能是术后创面引起的急性炎症、深部溃疡、肉芽肿的形成，而后期食管狭窄形成的原因可能是黏膜缺损愈合过程中黏膜下层和肌层中的肉芽肿成熟转变为纤维结缔组织，纤维组织增生，食管壁的纤维化使食管壁的弹性和运动降低所致。Liu等［27］通过猪的模型研究黏膜缺失与黏膜下损伤在ESD术后食管狭窄形成中的作用，结果发现黏膜切除组出现轻度至重度食管狭窄，而黏膜未切除组没有明显的食管狭窄。但两组组织学检查均可见黏膜下层炎症和纤维增生，表明炎症后纤维化可能导致食管顺应性的改变，但不是ESD术后狭窄的主要机制。总之，结合目前相关研究表明ESD术后发生食管狭窄可能与以下方面相关：首先是食管黏膜层内本身的病变促进了免疫炎性反应，导致术前在黏膜下层就存在大量炎性介质、纤维细胞、细胞外基质等聚集；其次术后较大的创面及加重的炎症反应进一步影响了食管创面的愈合，随着时间进一步延长，由黏膜下层炎症所形成的肉芽肿逐渐成熟、肌成纤维细胞迁移增殖、平滑肌细胞纤维化及大量胶原纤维的形成，最后形成食管狭窄。但目前术后食管狭窄的机制尚未完全阐明，未来还需进一步研究。

3 食管狭窄危险因素

总结近年相关研究，食管狭窄的相关因素可以大致归类为患者因素、肿瘤因素及手术相关因素。患者因素常常包括年龄、性别、饮酒、吸烟、化疗史、体重指数、酒精使用、非甾体抗炎药物史、质子泵抑制剂药物史等；肿瘤相关因素包括肿瘤大小、位置、宏观类型、浸润深度、是否有淋巴管和血管浸润及纤维化等；手术相关因素包括黏膜缺损的范围及大小、肌层显露和断裂、切除周长及数目、手术平均时间和是否穿孔等［15，28-29］。此外，有研究报道，炎症因子及基因蛋白的表达可作为ESD术后食管狭窄的预测因素，但相关机制及可行性待进一步探讨。表1为相关文献报道归纳总结。

表1 ESD术后食管狭窄危险因素的相关研究

3.1 食管黏膜缺损的范围及大小

近20年的相关研究中，食管黏膜缺损的范围及大小一致被认为是食管狭窄可靠的危险因素及独立预测因子，一般认为黏膜缺损围度达3／4以上，黏膜缺损长度在3 cm以上与食管狭窄发生显著相关，但不同研究及报道间仍有个别差异。最早可追溯到Katada等［14］为了探讨EMR术后狭窄的发生及严重程度，对EMR术后137位患者的260处病变进行回顾性分析，将EMR术后环周黏膜缺损程度分为4组：＜1／4，1／4～1／2，1／2～3／4，＞3／4。结果发现患者黏膜缺损围度在3／4以上、纵径＞30 mm食管狭窄频率明显增高，从而证实了黏膜切除的范围及大小与食管狭窄之间具有相关性。Tang等［10］在回顾性探讨广泛ESD术后难治性狭窄的危险因素中发现，纵向切除长度≥50 mm是难治性狭窄的独立危险因素。Ono等［30］采用逐步Logistic回归分析对ESD术后狭窄的预测因素进行探讨，结果发现＞3／4的环周切除［优势比（OR）44.2；95%置信区间（CI）4.4-443.6］、纵径＞30 mm是术后狭窄可靠的预测指标（敏感性为100%，特异性为54%，曲线下方的面积为0.79）。类似的，Mizuta［15］、Qumseya［31］和Chen［32］等均认为切除的病变大小和黏膜缺损范围是食管狭窄重要的预测因素。近些年对ESD术后食管狭窄危险因素的探讨中，食管黏膜剥离的范围及大小作为因素之一，这可能是较大的创面及严重炎症反应影响了食管创面的愈合，肉芽组织成熟转为纤维结缔组织变成瘢痕，最后形成稳定狭窄的过程。因此，对于黏膜切除范围较大的患者，术前或术后对其采取必要预防措施显得尤为重要。

3.2 组织浸润深度

组织浸润深度可能是影响ESD术后食管狭窄的另一危险因素，但在不同研究中，是否为因素之一或具体浸润深度仍具有争议。2002年消化道肿瘤巴黎分型［39］将早期食管癌组织浸润深度进行分层：局限于黏膜层的M和浸润至黏膜下层的SM。其中M分为M1（累及黏膜上皮层）、M2（累及黏膜固有层）和M3（累及黏膜肌层）；SM分为SM1（浸润深度达黏膜下层上1／3）、SM2（浸润深度达黏膜下层2／3）和SM3（浸润深度达黏膜下全层）。既往研究中，Shi等［28］发现病变侵犯深度超过M2以上（OR14.2，95%CI2.7-7）是食管狭窄的独立风险因素，并且认为ESD术后食管狭窄与病变深度和病变广度均有关。Tang等［10］发现浸润深度超过M2（OR5.716，95%CI1.324-24.672），肌肉损伤（OR4.431，95%CI1.052-18.659）是广泛ESD术后难治性狭窄的独立危险因素。Chen等［32］发现病变浸润深度至黏膜下层可能是ESD术后狭窄额外风险因素。杨志豪［33］、Yamada［34］等亦支持浸润深度是ESD术后食管狭窄危险因素的看法，但具体浸润深度各有差异。笔者认为这一过程可能是早期食管癌病变组织浸润深度的增加，导致出血、感染、黏膜肌损伤等并发症，术前病变的黏膜组织本身炎症因子聚集，加上过深的术后创面再次引发急性炎症、肉芽肿形成、食管壁肌肉损伤，黏膜缺损愈合过程中成纤维细胞迁移增殖、平滑肌细胞纤维化使得食管壁的弹性和运动降低，并逐渐形成狭窄。但一些研究对组织浸润深度为ESD术后食管狭窄的危险因素持反对看法。例如，Miwata［29］等回顾性分析了19例接受全周食管ESD术后患者，将其分为难治组和非难治组，浸润深度包括M3和SM1，结果表明肌层损伤和纵向黏膜缺损长度＞5 cm是ESD术后难治性食管狭窄的危险因素，而在浸润深度方面，两组没有显著性差异。笔者认为尽管是讨论手术损伤深度，但癌细胞浸润深度也与手术损伤深度有关，而后者与操作者经验和病变范围密切相关，Miwata等对此未进一步阐释。除此之外，孙仁虎等［35］亦认为组织浸润深度不是ESD术后食管狭窄的独立危险因素。食管病变组织浸润深度是否为食管狭窄独立风险因素，目前尚存在争议。笔者支持组织浸润深度作为食管狭窄危险因素之一这一看法，而相关研究具有不同结论，这可能与研究对象的选择，样本量大小，操作者经验，术后恢复情况等因素有关。因此，内镜医师在行ESD之前应积极评估病变浸润深度及范围，把握外科手术指征，以免ESD术后发生难治性食管狭窄，影响患者生活质量。

3.3 其他影响食管狭窄的危险因素

近年来，有研究报道称，炎症介质、蛋白分子、平均手术时长、吸烟年限、EMR／ESD病史、非整块切除和年龄等因素与ESD术后食管狭窄具有相关性。在以往研究中，中性淋巴细胞比值（NLR）、血小板淋巴细胞比值（PLR）、淋巴单核细胞比值（LMR）等炎症指标常常用来预测肿瘤的分期、分化、侵袭及预后，并且具有良好预测价值［40-41］。但近年来也有炎症指标与食管狭窄之间关系的相关报道，例如，蒋潇洒等［36］发现PLR增高和NLR降低均为ESD术后食管狭窄的独立危险因素。食管狭窄的形成本身就需要炎症介质参与，有研究表明炎症介质在参与瘢痕修复过程中具有重要作用，且T淋巴细胞水平与胶原纤维水平呈平行关系［42］，因此炎症介质可能是食管狭窄的又一预测因子。基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）是一种可降解的细胞外基质，而金属蛋白酶组织抑制因子1（tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP1）作为MMP内源性抑制物，与食管癌发生、肿瘤转移、组织浸润等密切相关［43］。既往研究发现，MMP-9和TIMP-1的过度表达会影响组织浸润，发生纤维细胞过度增殖，进而影响食管瘢痕、狭窄的形成过程［37，44］，因此将其作为独立危险因素。笔者认为近年来炎症指标及相关标记物作为ESD术后食管狭窄的独立预测因子仅存在动物实验及理论层面，缺乏临床验证，其具体机制不明确，是否作为预测食管狭窄的因素有待进一步证实。Lewis等［16］回顾性分析了73例接受内镜治疗的食管癌前病变患者，结果发现25年或更长的吸烟史更倾向于食管狭窄形成，但并无统计学意义。就目前来说，烟草的使用在文献中还没有被描述为良性食管狭窄的危险因素，也没有证据表明患者在术前需要戒烟，报道也未明确阐述烟草影响食管狭窄的机制，因此其可靠性还需进一步研究。Chen等［32］指出EMR／ESD病史、非整块切除可能是ESD术后食管狭窄的危险因素，另有报道指出［45］年龄、病因、狭窄数量也可能是难治性食管狭窄独立危险因素，但目前尚未发现类似的报道，其有效性有待进一步证实。王瑾等［38］、Yamada等［34］均指出手术时长是影响ESD术后食管狭窄的相关危险因素。笔者认为，手术时长可能不是ESD术后食管狭窄形成的危险因素。首先此类研究均属于回顾性分析，且样本量较小，因此不可避免地有一些偏差；其次该结论缺乏理论基础；最后，手术时长是由手术难度、操作者水平、病变及剥离大小和范围共同决定的，因为该研究并未对自变量进行共线性分析，因此各因素相互影响可能对实验结果产生偏差。

4 结语

ESD作为早期食管癌及癌前病变首选诊疗手段，其术后食管狭窄并发症愈发得到临床医师重视。本综述从临床角度出发，全面总结ESD术后食管狭窄相关危险因素，拟在已有报道中进一步挖掘影响食管狭窄的相关机制。目前来看，ESD术后食管狭窄的发生可能是黏膜缺损愈合过程中黏膜下层和肌层中的肉芽肿成熟转变为纤维结缔组织形成的食管瘢痕所致。食管狭窄发生风险与病变大小、黏膜缺损范围（包括横径和纵径长度）、组织浸润深度等因素有关，一些炎症因子及蛋白分子，如PLR和NLR水平、MMP-9和TIMP-1表达等也被认为是ESD术后食管狭窄的新进危险因素。除此之外，EMR／ESD病史、非整块切除、年龄、病因、吸烟和手术时长等是否能作为预测因素还需开展更多临床研究进行验证。因此，内镜医师对早期食管癌及癌前病变进行内镜黏膜下切除时，应在保证完全切除病灶的基础上，避免切除过多黏膜。其次，术前积极评估浸润深度、术中尽量减少对肌肉层的损伤和准确把握ESD手术指针对预防ESD术后食管狭窄同样重要。

针对ESD术后食管狭窄，目前现有治疗措施并不能达到很好的预期效果。因此，在行ESD术前积极评估患者病情，掌握食管狭窄的危险因素，提前做好预防措施将很大程度上减少食管狭窄的发生。目前为止，还没有明确的ESD术后食管狭窄的预测方法，也尚未发现有食管狭窄严重程度危险因素的报道。在未来的研究中，一方面继续深入研究食管狭窄发生机制，寻找有效的治疗措施。另一方面，可结合以往研究结果开展ESD术后食管狭窄的预测模型，并对不同程度食管狭窄进行风险分级及预测。这将有助于临床工作者对ESD术后食管狭窄发生机制及风险有更好的把握，同时也在临床实践和诊治过程中具有重要意义。