氢气对器官的保护作用及机制的研究进展

王 怡，卫静文，杨珏玺，吴松睿，周 军

（西南医科大学：1临床医学院；2麻醉学系；3医学检验系，四川泸州 646000）

2007年，Ohsawa等[1]发现氢气能选择性中和羟自由基，具有抗氧化和抗凋亡的特性，可以改善脑缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI）和脑卒中，从此引起了氢气在医学领域的关注、研究及应用。

近年来，氢气陆续被发现对多种器官中具有保护作用，涉及肝、肺、肠、胃、肾、中枢神经系统和心血管系统等。由于其无毒和易扩散的特性，在一定程度上可克服传统药物治疗的局限性。本文就氢气的器官保护作用及其相关机制综述如下。

1 氢气的器官保护作用及机制

1.1 抗氧化作用

活性氧是体内一类氧的单电子还原产物，包括超氧阴离子（O2·-）、过氧化氢（H2O2）、羟自由基（·OH）以及一氧化氮等。活性氧在人体的正常代谢中产生，可广泛杀死体内细菌并参与调节机体免疫活性。当体内·OH 或O2·-等活性氧过多，超过机体的代谢能力时，会发生氧化应激反应，引起DNA破坏、细胞凋亡、脂质氧化等对机体有害的损伤。

Ohsawa等[1]的研究通过建立大鼠脑缺血再灌注模型，诱发氧化应激反应损伤脑组织；然后在吸入2%的氢气，发现大鼠脑部氧化应激水平显著降低。该研究证明了氢气可选择性清除ROS 中的·OH 和ONOO-，而对具有生理活性的O2·-和H2O2没有影响（这与氢气的弱还原性有关，这一特性决定了氢气只与活性强的活性氧反应）。同时也发现，氢气抗·OH的能力较强而抗ONOO-的能力相对较弱，说明氢气是一种理想的抗氧化剂。Cejka 等[2]用含氢气的磷酸盐缓冲盐水（PBS）局部涂抹碱损伤的兔角膜，发现ONOO-和丙二醛（malondialdehyde，MDA）的表达在含氢的PBS 处理过的角膜中明显降低，说明含氢溶液可通过抑制氧化应激而促进角膜碱损伤后的愈合。有研究表明[3-5]，氢气可以通过对ROS 的选择性清除、对细胞凋亡的抑制，激活机体抗氧化防御系统，从而在脓毒症肠道损伤中发挥保护作用。

此外，氢气可通过适当增加内源性抗氧化酶的表达来实现抗氧化作用。人体内有多种抗氧化酶，包括SOD、CAT、HO-1 及谷胱甘肽过氧化物酶（gluta⁃thione peroxidase，GSH-Px）等，这些内源性抗氧化酶是清除活性氧（reactive oxygen species，ROS）的主要酶的成员，可抑制体内·OH产生，从而减少机体的氧化损伤。Yu 等[6]的研究发现吸入2%H2可提高野生型脓毒症小鼠的存活率，数据分析显示H2可降低高迁移率族蛋白B1（HMGB1）水平，升高HO-1 水平；研究还指出吸入2%H2治疗严重脓毒症引起的肠道损伤是一种有前景的治疗策略。

1.2 抗凋亡作用

细胞凋亡是基因控制的自主性、程序性细胞死亡，多种疾病的病理过程都含有细胞凋亡，所以抑制细胞凋亡对疾病的预防与治疗有重要的意义。Bcl-2与Bax的比值决定了凋亡是被诱导还是被抑制。Liu等[7]的实验，利用富氢生理盐水处理缺血再灌注引起的皮瓣损伤，并检测ASK-1/JNK和Bcl-2/Bax的比值等凋亡指标，证实了富氢水可通过抑制凋亡因子表达，促进抗凋亡因子表达，从而改善缺血再灌注损伤，提高皮瓣成活率。

在肾脏疾病方面，Li 等[8]的研究表明，富氢盐水可通过上调Bcl-2/Bax比值与抑制炎症TNF-α/IL-6通道，从而减轻肾脏I/R损伤。此外，该研究还发现富氢盐水可有效降低肾caspase-3、caspase-8 和cas⁃pase-9 的表达，从而抑制细胞凋亡。对于心血管疾病，李伟等[9]通过实验证明氢气可通过减轻心肌I/R后内质网应激，下调CHOP 表达，降低CaMKⅡ的氧化激活，减少细胞凋亡。其机制与CaMKⅡ介导细胞内Ca2+超载有关。Hasegawa 等[10]发现，氢气可使血浆肌酸激酶活性降低，并通过增加抗氧化剂谷胱甘肽过氧化物酶1 的蛋白质表达以及Bcl-2 在骨骼肌中的表达，改善DMD患者的肌营养不良症。

1.3 抗炎症作用

炎症反应是机体常见的一个病理过程，组织发生炎症以后会释放各种细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6等），活性氧的含量也随之增加，而羟自由基的清除可能是氢气抗炎作用的关键。Gharib 等[11]首次证明了氢气具有抗感染作用，他们在专业深海潜水团队的帮助下，利用血吸虫病相关的慢性肝脏炎症模型，发现呼吸8 个大气压高压氢气可治疗肝脏炎性损伤，实验结果显示氢气能减少肝纤维化，增加NOSII 活性，降低脂质过氧化物浓度和血浆中TNF-α水平。Zhao 等[12]发现富氢盐水可抑制变应性鼻炎豚鼠的炎症反应，其机制是主要降低IL-4 和IL-13两种促炎因子的表达。王赞等[13-14]用0.6 mmol/L的富氢水分别灌注缺血前期、缺血期、缺血再灌注期的大鼠心脏模型，结果显示富氢水对离体大鼠心脏心肌缺血再灌注损伤有保护作用，其机制可能与抗氧化应激反应、抗炎症等多种途径有关。此外，富氢水还能够减轻乙醇诱导的急性胃损伤，其主要作用机制为抗氧化、抗炎和抗凋亡[15]，表明氢气的器官保护机制中，抗炎作用有重要地位。

1.4 抗肿瘤作用

肿瘤的发生发展是一种复杂病理生理过程，许多肿瘤细胞存在氧化应激水平高的情况下，肿瘤组织中细胞分裂、DNA复制、细胞转移、恶变和血管增生等都有活性氧的参与。Runtuwene等[16]的研究发现含氢水处理结肠癌小鼠提高了其存活率，且含氢水与5-氟尿嘧啶联合使用更为有效，该研究还发现高含量氢水比天然氢水表现出更强的抗氧化和抗癌活性。

癌症的治疗离不开放射治疗，但放射治疗给患者带来的的辐射损伤也很大。Zang 等[17]的实验证明富氢水可以改善受全身照射（total body irradiation，TBI）小鼠的造血干细胞损伤，对TBI 诱导的造血干细胞损伤具有保护作用，并发现富氢水可降低照射小鼠c-kit细胞中·OH水平，减轻TBI诱导的c-kit细胞DNA损伤和氧化DNA损伤。

1.5 调节信号传导与基因表达

氢气作为一种小分子物质，可以自由进出细胞内外或线粒体等细胞器，近年来越来越多的研究发现氢气与细胞的信号通路有关。Guo等[18]建立了背部严重烧伤的大鼠模型，分别用富氢水和生理盐水处理，测定其肾功能和细胞凋亡指数，发现富氢水可改善肾功能和肾小管上皮细胞凋亡，还能降低烧伤大鼠血清和肾组织中髓过氧化物酶水平，同时参与调节MAPKs、Akt和NF-κB等信号通路发挥保护作用。