麻醉药物的神经保护作用与神经毒性研究进展

胡雨蛟，吴安国，欧册华

（西南医科大学：1麻醉系；2中药活性筛选及成药性评价泸州市重点实验室；3附属医院疼痛科，四川泸州 646000)

麻醉是使用药物或其他方法使患者整体或局部暂时失去感觉，以达到无痛目的，为手术和其他治疗创造条件的一种方法。麻醉药物对于中枢神经系统具有一定的保护作用，如对缺血再灌注（isch⁃emia-reperfusion，IR）损伤、创伤性脑损伤、脑卒中、蛛网膜下腔出血、神经外科手术期间脑的保护[1-2]。但也具有一定的大脑毒性和损伤作用，包括抑制和破坏婴幼儿、小儿神经系统发育，导致记忆、学习功能障碍，致使老年患者发生术后谵妄乃至长期的认知功能障碍等[3-4]。因此，确切阐明麻醉药物对中枢神经系统的保护作用和毒性，将为临床麻醉药物的选择提供参考，本文就此综述如下。

1 麻醉药物的分子靶点

1.1 化学门控离子通道

化学门控离子通道可分为胆碱类、胺类、氨基酸类等。麻醉药物主要作用于氨基酸类受体发挥作用。大多数的麻醉药物都可抑制N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体，和兴奋γ-氨基丁酸A 型（gamma absorptiometry aminobutyric acid，GABAA）受体。

1.1.1NMDA受体

NMDA 受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型，它由NR1和NR2（2A、2B、2C和2D）亚基组成[5]。氯胺酮、异丙酚等药物通过抑制NMDA 受体发挥麻醉作用。NMDA 受体被激活后，可增加Ca2+的通透性，也增加Na+、K+的通透性，引起突触后膜去极化，介导兴奋作用。NMDA 受体在调节生理突触可塑性和病理性兴奋性神经元死亡中的作用主要取决于其在激活时对钙离子的影响。

1.1.2GABAA受体

GABAA 受体被激活后，可以选择性的让Cl-通过，引起神经元的超极化。这种超极化引起了神经信号传递抑制，从而降低神经元的兴奋性。GABAA 受体介导的突触抑制，是保持神经元联系、动作电位和神经元群同步的基础。异丙酚、异氟烷、七氟烷、咪达唑仑等麻醉药物均通过增强GABAA 受体的作用而促进抑制性突触传递[6]。

1.2 电压门控离子通道

1.2.1Na+通道

作用于Na+通道抑制动作电位产生是局麻药发挥麻醉作用的重要机制。吸入麻醉药、高浓度静脉麻醉药物也可通过抑制Na+内流从而抑制中枢神经系统神经元动作电位的产生和传导。氯胺酮和异丙酚等对Na+通道有阻断作用[7]。

1.2.2K+通道

钾离子通道由双孔钾通道（two-pore domain po⁃tassium channels，K2p）亚基组成，K2p 通道中TWIK相关钾通道（TWIK related K+channel，TREK）主要表达于中枢神经系统，在尾状核和壳核中表达最为丰富，在前脑皮质、海马、下丘脑等处也均有表达。近年来关于TREK-1 在神经保护方面作用的研究较多[7-8]。乙醚和氟烷可作用于K+通道产生神经元抑制作用。

1.2.3Ca2+通道

氟烷、异氟烷等吸入性麻醉药可以抑制电压门控型钙离子通道（voltage-gated calcium channels，VGCC）的Ca2+内流，从而抑制了突触的信号转运。近年来，有研究发现线粒体游离Ca2+可能是吸入麻醉药对IR损伤发挥保护作用潜在的下游靶点[9]。

1.3 G蛋白偶联受体

大多数全身麻醉药物可直接作用于G蛋白偶联受体等介导的信号转导通路，通过改变神经元内环磷酸腺苷、环磷酸鸟苷的含量间接影响脑的神经电活动，如氯胺酮、异氟烷等药物可增加神经元内cAMP 含量，右美托咪定、可乐定作用于α2肾上腺素能受体[5]。

2 麻醉药物的神经保护作用

2.1 静脉麻醉药物

2.1.1异丙酚

研究发现异丙酚可通过抗炎、抗凋亡、抗氧化、抑制细胞内钙超载、作用于血红素加氧酶-1以及下调水通道蛋白4，表达减轻脑水肿等途径实现神经损伤的神经保护。在多种神经损伤模型上观察到异丙酚减轻神经元凋亡与自噬，其机制分别与增加Bcl-2及抑制Bax的表达、下调缺血再灌注损伤介导的NF-κB 依赖的p53 基因的表达以及促进PI3K 与AMPA 受体的GluR2 亚基的C 末端结合从而抑制其内化有关[4，10，11]。

2.1.2咪唑安定

研究表明，氯胺酮麻醉后，胎鼠海马凋亡相关蛋白c-caspase 3，Bax等以及自噬相关蛋白p62等表达均发生显著性变化，凋亡和自噬被激活，且MDA 和ROS 水平提高，进一步研究显示咪达唑仑可通过清除ROS抑制氯胺酮诱导的自噬通量，同时减少细胞凋亡的发生，从而保护氯胺酮导致的神经细胞毒性[12]。这一研究为临床产科麻醉中降低氯胺酮毒性提供了一种安全方法的依据。

2.2 吸入麻醉药物

氟烷、七氟醚、地氟醚是常用的挥发性麻醉剂，其发挥神经保护的可能机制有阻断电压依赖性Na+、Ca2+通道、激活GABA 受体、抑制谷氨酸释放和活化、促进抗炎、抗凋亡作用、保护血脑屏障、扩张颅内小动脉增加氧糖供应、降低脑氧代谢率等。研究表明，七氟醚预处理通过上调TREK-1 的mRNA 和蛋白水平[13]、抑制自噬以及增加调节性T细胞的数量从而减少大鼠的脑梗死体积[1]。此外，七氟醚预处理已被运用于手术中其他器官的保护，如用于冠状动脉手术发挥心脏保护作用[14]。地氟醚也已被证明能够减轻人类大脑短暂性缺血过程中脑组织氧合的降低、减少脑梗塞体积。异氟烷的脑保护作用研究目前颇具争议，但仍有少量研究提示异氟烷可能通过抗凋亡作用实现对IR模型的神经保护，如降低p-JNK蛋白表达，抑制Caspase-3的表达[15]。

2.3 麻醉佐剂

2.3.1右美托咪定

右美托咪定（DEX）是近来在麻醉药物脑保护领域研究最多的药物，其保护作用已被公认。DEX是一种有效的α2肾上腺素受体激动剂，具有1 600∶1的α2：α1选择性。早期研究中，DEX已被发现在脑缺血期间可减少氯胺酮、异氟醚、七氟醚诱导的神经细胞凋亡和学习障碍[16]。近年来的研究报道，DEX 通过调节NR2A、NR2B及EAAT1[17]、增加氧葡糖剥夺后的海马脑片局灶性粘附激酶（focal adhesion kinase，FAK）的磷酸化，阻止caspase-3级联的激活从而减少细胞凋亡[5]。

静脉泵注负荷剂量的DEX 后再持续静脉输注可有效减少谵妄和躁动的发生率，对早产儿和足月新生儿均安全有效[18]。此外，因DEX 对气道刺激性较小，特别适用于婴幼儿。近年来还有诸多临床证据显示DEX 在老年患者冠状动脉搭桥、结肠直肠癌、肝移植手术以及儿童腺体切除术等均表现出能够减轻术后认知功能障碍（postoperative cognitive dys⁃function，POCD）的作用，其作用机制可能与降低血清IL-6 水平、减少血清神经元特异性烯醇化酶（se⁃rum neuron-specific enolase，NSE）、增加脑氧饱和度、发挥免疫调节作用相关[19]。

2.3.2氙气

氙气多次被报道在新生儿和急性神经损伤中具有神经保护作用。其机制可能为拮抗NMDA受体、激活质膜ATP敏感性钾（KATP）通道、产生TREK-1激活等[5]。联合用药时氙气可减轻其他麻醉药物诱导的神经毒性作用[20]。然而由于大气稀缺性、制备费用、特殊技术与闭路通风机的需求等因素，氙气并未被广泛用于临床。此外，氙气治疗新生儿神经保护的确切浓度和持续时间还有待阐明。

2.3.3其他麻醉相关药物

吗啡预处理或后处理诱导脑保护，但是因为伦理和临床实践的原因，目前尚未用于临床。水合氯醛、芬太尼、氟烷等麻醉剂的神经保护作用也得到了证实[21]。

3 麻醉药物的神经损伤作用

3.1 静脉麻醉药物

3.1.1异丙酚

异丙酚的神经毒性近年来备受关注。研究表明，异丙酚通过下调COX亚型IV的基因和蛋白表达，抑制电子传递链复合物IV 活性，降低MMP 和ATP 的产生，从而诱导脑细胞凋亡[22]、，也可上调Fas/FasL和caspase-8下游的表达，诱导凋亡和神经炎症的发生[23]。此外，临床方面，在老年患者腹部手术、肺癌根治术等非心脏大手术中发现，异丙酚可诱导POCD的发生[24]。

3.1.2氯胺酮

氯胺酮脑保护方面作用的报道相对较少，更多的是有关其神经毒性的证据。氯胺酮通过激活线粒体途径增加Caspase-3 和Bax 的表达、上调miR-107从而减少脑源性神经营养因子[25]，还可促进活性氧和丙二醛的产生造成氧化损伤[26]，另外氯胺酮可抑制Tau 蛋白的磷酸化，致使幼鼠海马神经元凋亡和认知功能障碍[27]。

3.2 吸入麻醉药物

在老龄大鼠，低或高剂量的七氟醚均可增加ROS的产生及NADPH氧化酶蛋白的表达，诱导细胞凋亡和自噬；而在成年小鼠，则可引起内质网应激，产生适应性反应，改善成年小鼠的神经功能；幼鼠暴露于七氟醚则会表现出认知障碍[28]。临床研究方面，七氟醚暴露容易引起儿童谵妄，该作用可能是由于儿童的心理和神经发育不成熟、麻醉药物残留以及迅速出现儿茶酚胺释放浓度过高所致。另外，新近的研究表明，异氟醚诱导的神经毒性和长期认知缺陷与NR2B 的显著增加、calpain-2 的过度激活以及质膜KCC2断裂有关，阻断NR2B和calpain-2活性可显著减弱这些反应[29]。除了麻醉药物直接作用于幼鼠，还有证据表明，孕鼠暴露于地氟醚可通过诱导细胞死亡、破坏突触完整性，从而损伤记忆和认知功能[30]。

4 麻醉药物神经毒性的相关因素

4.1 麻醉药物剂量、持续时间及麻醉暴露次数

在动物实验中，早期的全麻药物暴露，尤其是短暂的单次暴露，并不会导致不良的神经发育结果。2周龄的小鼠海马神经元在单次异氟醚暴露后并未发生长期的结构变化，而连续4 d每天给予幼龄大小鼠异氟醚35 min后却观察到了动物记忆功能受损的表现[31]。低剂量DEX（1 μg/kg）显示出广泛的脑保护作用，然而高剂量（5 μg/kg或更高）用药则会导致动物出现高碳酸血症、酸中毒和死亡率增加[16]，并且内环境稳态的打破、血流动力学的障碍本身会加重麻醉诱导的发育性神经毒性。临床方面也有类似的结论，婴儿期接受少于1 h 的全身麻醉不会改变神经发育结果[32]，早期单次麻醉暴露的儿童并未表现出神经系统发育障碍的迹象。然而，长时间或两次及以上的麻醉暴露会增加学习、记忆障碍的风险。

4.2年龄

年龄是一个很关键的因素。多项动物实验及临床研究发现幼龄动物、新生儿及婴幼儿，因神经系统处于发育期，更易受到麻醉药物的损害。美国食品和药物管理局（FDA）对所有批准用于3岁以下儿童的镇静剂和麻醉剂发出安全警告。人类的大脑快速发育期为人类怀孕后3个月至出生后4年的时间，相当于啮齿动物出生后7～14 d。小型啮齿动物的发育高峰期为发育高峰点为出生后第7 d（即新生大鼠的“P7”），在此期间，突触迅速增加，是诱导和检测细胞凋亡的最佳时间。因此许多动物实验选择出生7 d的新生鼠作为模型。最近也有作者提出，P7 可能对应人类的极度早产儿，将实验动物的麻醉暴露时间调整到出生后14 d 可能更合适，因为这个时间与人类的新生儿期和早期婴儿期相一致[33]。与成熟大脑相反，在未成熟大脑中，γ-氨基丁酸作用于GABAA受体时引起Cl-外流，使神经细胞产生膜去极化后，开放电压依赖钙离子通道，增加细胞内钙离子浓度，升高的钙离子将影响大脑发育中神经细胞成熟和突触发生[34-35]。因此在突触形成期间，将未成熟的大脑暴露于阻断NMDA谷氨酸受体或激活GABA受体的药物，包括用于儿科和产科医学的酒精和全身麻醉药物，更容易引起大脑广泛的神经细胞凋亡的急性结构和功能改变。

同样，对于老龄患者，应格外关注麻醉药的神经毒性。据报道，术后第一周60 岁以上的患者中有26%患有POCD[4]。

4.3 神经系统疾病

患有阿尔茨海默病等神经退行性疾病的患者在施用麻醉药物时更需谨慎。目前已有暴露于全麻药物后Aβ42片段和淀粉样斑块沉积的证据[36]。大量临床前和一些回顾性临床证据表明，暴露于全身麻醉药物可能导致学习障碍、记忆缺陷和以及行为异常，幼儿和老年患者尤易受累。

决定麻醉药物神经毒性的主要因素包括：暴露时大脑的发育阶段、麻醉药物的种类、麻醉暴露频率和累积剂量、以及各大脑区域对麻醉药物敏感性的差异。

5 减轻神经毒性的措施

如何减轻麻醉药物导致的神经毒性，发挥其最大效能，是目前麻醉用药关注的热点。

研究显示，在麻醉过程中或麻醉前给予多种化合物或干预手段，如神经营养型p75NTR或RhoA受体，细胞骨架稳定剂、TAT-Pep5、神经节苷脂、白藜芦醇、米诺环素、维生素C、褪黑素、L肉碱、花生四烯酸、丁香酚、β雌二醇、锂、高压氧、氢气、一氧化碳等非麻醉气体、促红细胞生长素和降低体温等具有拮抗麻醉药物诱导的神经毒性作用[37-39]。然而这些干预措施大多数未进入临床研究阶段，需要有更多的实验支撑。具体使用的剂量、时间也有待研究。

了解麻醉诱导的神经毒性的复杂机制和影响，并通过循证方法制定避免或限制潜在脑损伤的策略尤为重要。有研究证明，抑制microRNA-34a[40]、靶向miR-665[41]、miR-214[42]可保护机体免受麻醉剂诱导的神经毒性和认知功能障碍。越来越多的研究结果为靶向作用于信号通路从而减少或规避麻醉药物引起的神经毒性提供了可能。

手术过程中实时监测麻醉深度从而控制麻醉剂量对于减少术后谵妄与POCD的发生也具有重要意义。因此，一项临床研究建议将脑电双频指数（（bispectral index，BIS）、麻醉深度指数（cerebral state index，CSI）、状态熵（state entropy，SE）和反应熵（reaction entropy，RE）的范围控制在40 到60 之间，narcotrend 的范围控制在35 到64 之间，而AAI 的范围控制在15到25之间[3]。

在麻醉药物用于脑发育中的小儿、神经功能减退的老年患者、以及本身脑部有损伤性病变的患者时，应该谨慎选择有神经保护作用的药物，如吸入七氟醚、异丙酚，并且把控剂量。同时，使用具有神经保护作用的麻醉佐剂，如近年来得到广泛认可的右美托咪定和氙气。

6 问题与思考

近年来，关于麻醉药物的神经保护与损伤的研究较多，相关机制研究也逐步深入。然而，由于动物暴露期间监测生命体征的能力有限，因此很难区分是麻醉剂还是生理状态异常导致的神经损伤或神经保护。物种间发育的速度也是不同的，如相似的大脑区域在不同物种中以不同的速度成熟[33]。另外，组织中观测到的神经元细胞凋亡是否代表在麻醉结束后长时间会出现行为或认知的异常也是未知的。而在临床上，手术和疼痛本身可能会干扰正常神经发育，加之手术时可能发生心脏骤停、休克、呼吸暂停等意外事件，也会导致术后神经精神并发症。这些都是研究麻醉药物对神经系统作用时需要纳入考虑的因素，也给研究增加了困难。

总之，麻醉药物在实现麻醉作用的同时，显示了一定的神经保护或神经毒性，如何更大地发挥麻醉及神经保护功能，同时减少神经毒性，是麻醉医师在选择麻醉药物需要慎重考虑的问题，因此，了解目前麻醉药的保护作用和神经毒性的研究现状，将为麻醉医师的合理用药选择提供科学的建议和参考。