香叶醇在心血管疾病防治领域中的研究进展

2021-11-29徐铭璐石静李悦

国际心血管病杂志 2021年6期

徐铭璐石静李悦

香叶醇是一种天然无环单萜类烯醇，为无色或淡黄色油状液体，具有挥发性，溶于乙醇、乙醚、丙二醇和动植物油，微溶于水，广泛存在于柠檬、玫瑰和生姜等香科植物，广泛应用于香精制造业[1]。研究表明，香叶醇能够通过调控多种信号转导通路发挥抗炎、改善血管内皮功能障碍、调节糖脂代谢、抑制细胞氧化应激以及影响细胞凋亡等药理作用[2]，在心血管疾病防治领域具有一定临床效益。

1 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)的重要病理基础[3]。以低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)或总胆固醇升高为特点的血脂异常是ASCVD重要危险因素，降低LDL-C水平，可显著减少ASCVD发病率及死亡风险。其他类型的血脂异常，如三酰甘油升高或高密度脂蛋白胆固醇降低与ASCVD发病率升高也相关[4]。目前大量研究提示，香叶醇可能与机体脂质代谢有关。

Polo等[5]研究发现，香叶醇和辛伐他汀联用可抑制胆固醇合成，减少肝母细胞瘤来源细胞对乙酸盐的摄取、减少脂滴形成，起到协同降脂作用。Crespo等[6]发现，香叶醇可抑制甲羟戊酸途径及胆固醇合成限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)在转录中和转录后的表达，降低胆固醇生成并抑制细胞增殖，具有抗动脉硬化、抗癌等重要药理作用。Galle等[7]分别给予小鼠不同剂量香叶醇膳食3周后，发现小鼠血清总胆固醇、三酰甘油和游离脂肪酸水平明显下降(P<0.05)，抑制HMGCRmRNA表达，导致其蛋白活性及表达水平降低。香叶醇还可升高极低密度脂蛋白受体与低密度脂蛋白受体mRNA水平，降低游离脂肪酸和乙酰辅酶A羧化酶mRNA水平，抑制胆固醇、脂肪酸合成，降低三酰甘油水平。Jayachandran等[8]给予叙利亚仓鼠高胆固醇饮食后，分别给予不同剂量香叶醇灌胃12周，发现香叶醇可显著降低血清游离脂肪酸、三酰甘油、总胆固醇和C反应蛋白水平，明显抑制肝脏窦状间隙扩张和脂肪变性，减少动脉管壁增厚、纤维化及脂质沉积病变。Ibrahim等[9]发现香叶醇可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)，抑制肿瘤坏死因子(TNF)-α增多导致的慢性炎性反应脂质代谢紊乱，并可激活脂蛋白脂酶，抑制三酰甘油升高，加速三酰甘油降解；增加卵磷脂胆固醇酰基转移酶水平，升高高密度脂蛋白胆固醇，使异常血脂水平得到明显改善。Sun等[10]发现，香叶醇可通过沉默调节蛋白1(SIRT1)-腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)-雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路诱导肝细胞自噬，加速肝细胞降解三酰甘油，从而降低高脂饮食小鼠血清三酰甘油水平。本团队前期研究发现，在高脂肪饮食小鼠模型中，香叶醇可有效恢复乙酰胆碱诱导的内皮依赖性血管舒张，逆转血管细胞黏附分子-1和细胞内细胞黏附分子-1表达的增加；抑制高脂肪饮食诱导的血清总胆汁酸和主动脉活性氧生成；减少主动脉氮氧化物-2及其相关活性氧的产生，最终减少高脂肪饮食诱导的血管内皮功能障碍，减少动脉粥样硬化发生[11]。

近20年的大规模临床试验结果显示，他汀类药物在ASCVD一级和二级预防中均能降低心血管事件风险，已成为防治ASCVD的基本方法[4]。但已有研究表明，他汀类药物抑制HMGCR，阻断体内辅酶Q10生成，引起细胞能量代谢异常、破坏骨骼肌细胞膜完整性，导致肌肉症状和肌酶升高[12]。Ho等[13]研究发现，香叶醇可以恢复经他汀类药物处理或有甲羟戊酸激酶缺乏细胞的功能，可促进用甲羟戊酸内毒素抑制剂处理的人类 Thp-1细胞有益胆固醇的合成，提示香叶醇可通过调节甲羟戊酸途径预防他汀类药物的细胞毒性。且香叶醇与辛伐他汀在离体肝母细胞瘤来源细胞系模型中有抗细胞增殖和降低血胆固醇水平的协同作用[5]。推测香叶醇可与他汀类药物联合用于高脂血症治疗，以减少他汀类应用剂量及不良反应，但其临床效果仍需进一步研究证实。

2 心力衰竭

心力衰竭(心衰)是多种原因导致心脏结构和(或)功能的异常改变，使心室收缩和(或)舒张功能发生障碍，心输出量降低，无法满足机体代谢需要的一种病理过程。慢性心衰发生机制与肾素-血管紧张素-醛固酮系统、细胞因子、氧化应激、免疫炎性反应、细胞凋亡等因素密切相关。

核因子κB(NF-κB)是一种具有基因转录多项调控作用的转录因子，可调控炎性反应，参与缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化以及心衰等多种心血管疾病的病理生理过程[14]。有研究显示活化的NF-κB可增加TNF-α、白介素细胞(IL)-1β、转化生长因子-β1(TGF-β1)和IL-6等细胞因子的表达，使胶原沉积、心肌纤维化，最终导致心肌重构，心衰发生[15]。Huang 等[16]发现香叶醇可通过调节丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/NF-κB信号通路，使NF-κB p65亚基在细胞核内表达水平下调，p38 MAPK去磷酸化水平增加，抑制TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子转录，减轻免疫炎性反应。Mohammed等[17]研究证实，香叶醇可降低NF-κB、诱导型一氧化氮合酶和环氧化酶2蛋白的表达，抑制MAPK、p38 MAPK和c-jun氨基末端激酶的激活，增加PPAR-γ表达，减少炎性反应。

氧化应激可通过多种途径使细胞凋亡、心肌纤维化、心肌细胞肥大，引起严重的心脏功能障碍，导致心衰发生。El-Bassossy等[18]使用链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型评估香叶醇对糖尿病相关心血管并发症的保护作用，结果显示糖尿病大鼠尿液中氧化应激损伤标记物8-异前列腺素水平明显升高；香叶醇(150 mg/kg/d)能够有效抑制糖尿病大鼠心脏组织中过氧化氢酶活性，降低尿8-异前列腺素水平，减轻心肌氧化应激损伤，改善心脏收缩和舒张功能。Rekha等[19]也证实，香叶醇可降低心肌活性氧和一氧化氮水平，改善线粒体复合物-1和线粒体跨膜电位活性，抑制氧化应激损伤，恢复细胞内三磷酸腺苷水平，抑制细胞凋亡。核因子E2相关因子2(Nrf2)是一种氧化还原敏感转录因子，可通过抑制细胞氧化应激、抗炎性反应等细胞保护机制来维持细胞防御机制[20]。氧化应激反应发生时，Nrf2 从细胞浆酶抑制剂蛋白中分离并转移到细胞核中，激活抗氧化酶，如谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、血红素加氧酶-1(HO-1)等，在心肌缺血再灌注损伤导致的氧化应激反应中起保护作用。动物研究证实香叶醇可促进Nrf2激活以及HO-1表达上调，提高谷胱甘肽水平，减少丙二醛生成，表现出显著抗氧化特性，香叶醇还可抑制TNF-α、诱导型一氧化氮合酶和环氧化酶-2水平，抑制炎性和氧化应激交叉反应[21]。

3 糖尿病心肌病

糖尿病心肌病是糖尿病诱发的独立于冠状动脉粥样硬化性心脏病高血压等心血管疾病的一种特异性心肌病，可导致心肌细胞代谢紊乱、心脏微血管病变等，继而引起左室肥大、心肌收缩和舒张功能障碍，最终导致心衰，高血糖是糖尿病心肌病的始发因素[22]。

Babukumar等[23]通过动物实验发现，香叶醇可降低糖异生关键酶葡萄糖6-磷酸酶和果糖1，6二磷酸酶的活性，增强糖酵解途径中己糖激酶等酶的活性，改善碳水化合物代谢并恢复葡萄糖稳态；香叶醇还能通过阻断κ-三磷酸腺苷通道促进钙内流增加，促进胰岛素分泌，表现出显著抗糖尿病特性。血浆胰高血糖素样肽(GLP)-1可通过激活GLP受体提高心肌对胰岛素的敏感性, 进而提高外周组织对机体葡萄糖的摄取率,促进心肌能量代谢, 增强心肌抗氧化能力，抑制心肌细胞凋亡, 达到治疗糖尿病心肌病的目标[24]。Kim等[25]建立2型糖尿病小鼠模型，发现香叶醇可激活嗅觉型G蛋白、腺苷酸环化酶，促进细胞内环磷酸腺苷水平升高和细胞外钙内流，促使GLP-1升高，刺激胰岛素分泌，改善葡萄糖水平，抑制糖尿病心肌病发生发展。葡萄糖转运子2是一种促进转运蛋白，允许葡萄糖在高血糖状态下进入心肌组织，引发蛋白质糖化、氧化应激和组织损伤。还有研究发现，香叶醇可防止肝脏、肾脏、心脏和胰腺中葡萄糖转运子2过表达，降低血糖，预防糖尿病并发症[26]。

4 心律失常

de Menezes-Filho等[27]研究发现，香叶醇可降低心房收缩力，并减弱CaCl2和BAY K8644等钙通道激动剂的正性肌力作用；心肌细胞经300 μmol/L香叶醇灌流后，L-型钙通道电流也降低50.7%。此外，香叶醇可延长复极后50%的动作电位时程，但不改变静息电位。动作电位时程增加可归因于香叶醇阻断瞬时外向钾电流、非失活钾电流和内向整流钾电流。在离体心脏中，香叶醇可延长PR间期和QT间期时程，但不影响QRS波群时程，同时能降低左室压力和心率。香叶醇可将哇巴因诱发心律失常的起效时间推迟128%，阻止30%静息张力增加。香叶醇通过降低L-型钙通道电流和电压门控钾电流，在心脏中发挥负性变力、负性变时性效应等作用，最终改善哇巴因引起的心律失常。