冠状动脉钙化的临床研究进展

刘晔弘 张奇

冠状动脉(冠脉)钙化是冠脉粥样硬化的特异性标志。无论患者有无危险因素或症状，冠脉钙化常提示冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的存在，并且与动脉粥样硬化病变发展相关[1-2]。冠脉钙化程度及其体积、密度等方面的特征均具有预测预后的意义[3]。

钙化是维持冠脉系统稳定性的反应性调节机制，可以防止粥样硬化斑块破裂。但在钙化初期和钙化斑形成过程中，由于钙化与非钙化界面生物力学的改变，钙化会增加粥样硬化斑破裂的风险。因此，冠脉钙化与斑块稳定性之间存在复杂的关联，冠脉钙化可能在调节粥样硬化的自然病程中发挥作用[4]。

1 冠脉钙化的发生机制

冠脉粥样硬化斑块的钙化是一种与新骨形成极为相似的受调控的主动性代谢过程。在这一过程中有多种功能复杂的糖蛋白、mRNA、谷氨酸羟基酶等参与[5]。目前有4种机制假说：(1)动脉粥样硬化中的炎性细胞死亡，释放细胞凋亡小体和坏死碎片，形成磷酸钙晶体；(2)循环成核复合物或基质囊泡局部释放，形成钙络合物结晶；(3)矿化作用抑制剂局部表达减少；(4)血管平滑肌细胞分化诱导骨形成[6-9]。

钙化开始于局部胶原纤维减少的炎性反应区域。在颈动脉内膜标本中，基质囊泡在斑块的无细胞区和弹性纤维沿线尤为丰富。巨噬细胞死亡时释放的基质囊泡、细胞凋亡小体以及增殖型平滑肌细胞都有助于内膜的早期钙化。囊泡成核处存在磷酸钙的沉积，形成无定形磷酸钙，然后形成更多的晶体结构如羟基磷灰石，进一步促进钙化。完整的巨噬细胞和血管平滑肌细胞含有钙化抑制剂，可减少钙化，促进凋亡颗粒快速吞噬基质Gla蛋白和胎球蛋白A[10-12]。在缺乏抑制剂的情况下，钙过量则会导致微钙化的形成。活化的血管平滑肌细胞促进纤维化，以稳定动脉粥样硬化斑块。如果促进成骨的条件持续存在，血管平滑肌细胞就会继续向软骨细胞和成骨细胞样表型分化，加重斑块钙化和血管狭窄。

2 冠脉钙化与斑块稳定性的关系

2.1 点状钙化增加斑块不稳定性

点状钙化或微钙化可能与斑块破裂有关。普通计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)空间分辨率相对有限，目前更倾向使用血管内超声 (IVUS) 和光学相干断层扫描(OCT)观察冠脉点状钙化。超声不能穿透钙化病变，容易产生回声后伴声影，可能会导致过度评估钙化病变，因此，OCT较IVUS更具优势。点状钙化被定义为在IVUS或OCT的每帧图像上钙化长度<4 mm及最大弧<90°。对尸检样本进行三维模型扫描发现，微钙化与局部组织应力和斑块的不稳定性有关；周向应力的峰值从无微钙化的210 kPa增加到出现微钙化的396 kPa，300 kPa是斑块破裂的最低起始值[13-14]。聚集的或不规则的微钙化比球形微钙化的应力更大，而微钙化的形状由胶原和细胞外囊泡的位置关系决定[15]。此外，微钙化的方向和血流方向上邻近的微钙化决定了斑块受到的应力，并且微钙化的存在可以增加血管收缩时斑块的局部应力[16]。血管内超声研究表明，在急性冠脉综合征(ACS)的患者中，冠脉血管内斑块的不稳定可能与微钙化有关[17]。Ehara等[18]在经皮冠脉介入术(PCI)前对罪犯病变血管行IVUS检查发现，在急性心肌梗死和不稳定型心绞痛相关病变中发现的钙化模式往往是斑点状，并且点状钙化发生较频繁，更接近斑块—管腔界面。通过计算机断层扫描血管造影术检查(CTA)发现，点状钙化在ACS 或在短期内可能发展为ACS的患者中较为常见，此时斑块表现为正向重构和低衰减[18]。

2.2 钙化可稳定动脉粥样硬化斑块

斑块中钙化的存在某种程度上可以起到稳定斑块的作用[4]。Mori等[19]观察到最显著的钙化出现在纤维钙化斑块中，接着依次是愈合的破裂斑块、破裂斑块、薄纤维帽斑块，而在侵蚀性斑块中观察到钙化程度最弱。分析不同类型斑块的狭窄百分比、平均钙化面积和坏死核心区之间的关系，发现随着破裂斑块愈合后管腔狭窄程度的增加，纤维钙化斑块的钙化程度愈重，而愈合的破裂斑块、破裂斑块等其他类型的斑块在管腔变窄的情况下，钙化程度仅略微增加。此外，在纤维粥样斑块、薄帽纤维动脉粥样硬化斑块 (TCFA) 和破裂斑块中，随着管腔狭窄增加，坏死核心区面积增大。这些结果表明，与不稳定斑块相比，稳定斑块的钙化负荷最大，并且与坏死核心区面积呈负相关[20-21]。

Mintz等[22]研究发现，动脉粥样斑块中的点状钙化与ACS有关，大面积钙化与稳定型心绞痛相关。Mizukoshi等[23]将稳定型心绞痛患者与急性心肌梗死患者进行比较，发现稳定型心绞痛患者严重钙化的斑块数量更多，面积明显更大。此外，急性心肌梗死患者的非钙化斑块数量和面积显著增加。在一项纳入1 102例通过冠脉CTA诊断为非阻塞性冠心病的研究中，Ahmadi等[24]发现钙化斑块的患者全因死亡风险最低，其次是混合斑块，非钙化斑块的风险最高，其中冠脉未钙化斑块的患者死亡风险比广泛钙化的患者高出近3倍。Hou等[25]根据冠脉CTA上可见最狭窄的斑块外观，将患者分为钙化斑块、非钙化斑块和混合斑块3组。经3年的随访发现，钙化斑块组的主要心血管不良事件(MACE)发生风险显著低于非钙化斑块和混合斑块组。这些研究结果提示，冠脉斑块中较高的钙沉积可能起到了稳定斑块作用，降低了斑块破裂的风险[26-27]。

3 冠脉钙化对心血管死亡和致病的预测作用

3.1 钙化与心血管事件风险相关

冠脉钙化病变进展与ACS、心源性猝死等心血管事件相关。在一些利用冠脉造影及IVUS的研究中，冠脉钙化量化评分与动脉粥样硬化斑块负荷高度相关，可预测无症状患者的死亡率和发生心肌梗死的风险[3]。将冠脉钙化分数添加到Framingham风险评分 (FRS) 和其他风险评分中，可以提高风险预测的准确性。

已有多项基于人群的队列研究表明，冠脉钙化或钙化积分是急性心血管病事件的预测因素；针对具有风险的患者，纳入钙化积分后的风险评估能更好地预测冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)和心血管事件。多种族动脉粥样硬化研究(MESA)是一项前瞻性的多中心队列研究，从2000年开始，共对6 814例45～84岁的无临床心血管疾病证据的人群进行研究。结果提示，在传统危险因素 (年龄、吸烟、收缩压、降压药使用、胆固醇、种族) 的基础上，加入冠脉钙化特征可以更精准地预测冠脉事件(改善25%，HR=1.70，95%CI: 0.16～0.34，P< 0.01)[28]。苏格兰心脏CT扫描试验(SCOT-HEART)发现，与正常冠脉患者相比，斑块负荷重的冠脉阻塞性病变患者发生心血管事件率最高，其中冠心病死亡或非致命性心肌梗死的风险增加了10倍(HR=11.50; 95%CI: 3.39～39.04;P<0.01)[29]。此外，纳入了18～30岁健康受试者的CARDIA研究首次检测了年轻人群的冠脉钙化数据，在平均12.5年的随访期内，冠脉钙化指标比传统危险因素更强烈预测年轻受试者的心血管事件风险 (95% CI：2.8～8.7，P<0.01)[30]。对于无症状人群，评估冠脉钙化是一种具有高性价比的风险评估方法，尤其是在将他汀类药物和阿司匹林等药物作为一级预防干预措施时尤为明显[3,31]。

3.2 钙化密度与心血管事件呈负相关

研究表明冠脉钙化密度增高可以作为冠脉斑块稳定的标志物。在动脉粥样硬化病变的基础上，较高的冠脉钙化密度可能仅反映较低的动脉粥样硬化脂质含量，或不存在高风险的坏死核心，也可能反映了先前的亚临床冠脉斑块破裂，随后血管壁愈合并伴有钙化。因此，高密度斑块可能反映该病变处炎性反应过程的静止状态[32-33]。

常用的冠脉钙化评分为Agatston评分，其分值主要取决于冠脉钙化的面积和密度，将Agatston分值除以冠脉钙化面积，便得出冠脉钙化密度评分[3]。将冠脉钙化密度评分与标准冠脉钙化扫描发现的其他参数 (冠脉钙化面积、体积和Agatston评分) 进行比较，冠脉钙化面积、钙化体积和Agatston评分三者之间均高度相关(各自的相关系数r均为0.99)，但密度评分仅与Agatston分值(r=0.62)、钙化体积(r=0.56)、面积(r=0.54)呈中度相关。在对主要心血管疾病危险因素进行调整之后，冠脉钙化面积、体积和Agatston评分均显示与冠心病和心血管疾病风险存在独立的正相关关系。但在冠脉钙化体积相同时，冠脉钙化密度与冠心病和心血管疾病风险存在独立的负相关关系[1]。由于高密度的钙化灶可能具有心血管疾病保护作用，仅用标准的Agatston评分可能并不适用于心血管疾病风险的预测。应在冠脉钙化评分系统中分别考虑冠脉钙化体积分数 (正相关) 和冠脉钙化密度分数 (负相关) 的作用，区别看待冠脉钙化体积和密度对于心血管疾病风险的预测作用。

MESA研究发现，在包括冠脉钙化体积和冠脉钙化密度评分的同一多变量模型中，冠脉钙化体积评分与冠心病之间存在显著的独立正相关，而冠脉钙化密度评分与之呈负相关[28]。受试者工作特征曲线分析显示，如果针对冠心病和心血管疾病的预测模型中包含冠脉钙化密度，风险预测的准确性将得到显著改善。这些结果提示冠脉钙化的量和密度具有不同的预后影响，致密的冠脉钙化与冠心病患者未来事件风险降低相关[1]。

4 小结

冠脉病变中大量的钙化反映动脉粥样硬化的高负荷，预示患者预后差。钙化密度有助于稳定斑块，与不良事件发生率呈负相关；而点状钙化与微钙化可增加易损斑块的不稳定性及破裂风险。因此，了解斑块内钙的分布和钙化斑块的比例，有助于进一步提高对冠心病患者不良事件发生风险的预测效力，改善对人群心血管疾病的风险分层，寻求更佳的干预方案。