心房颤动与炎性因子

耿礼倩 陈治松 宋浩明

心房颤动(房颤)是临床上常见的心律失常，可造成栓塞、心力衰竭和卒中等严重并发症。房颤发生的病理生理学机制复杂，多种因素可能参与其中，包括心脏容量和(或)压力超负荷、心脏重构、心肌纤维化、氧化应激和炎性反应、激素(甲状腺素和肾上腺素等)和酒精等等。炎性反应诱导并参与房颤的维持，而房颤又促进炎性反应，由此形成恶性循环。

1 炎性反应与房颤

炎性反应介导的间质纤维化诱发心房重构，在房颤发病机制中起关键作用。Liu等[1]首次证明C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白-9(CTRP9)可能通过抑制Toll样受体(TLK)4/核因子κB和Smad2/3信号通路，抑制纤维化蛋白的产生，从而降低心肌梗死大鼠对房颤的易感性。在房颤-心力衰竭猪模型中，钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)水平逐渐增加，抑制CaMKⅡ可减轻心房纤维化[2]。转化生长因子-β1(TGF-β1)是一种促纤维化细胞因子，增加心房纤维化和房颤的易感性。瞬时受体电位香草酸亚型4(TRPV4)参与TGF-β1诱导的心房成纤维细胞分化，Liao等[3]首次证实了在无菌心胞炎大鼠和房颤患者心房组织中TRPV4表达增加，阻断TRPV4可抑制心房重构。

Zhou等[4]发现肿瘤坏死因子-α(TNF-α)通过降低心房源性肌细胞的T型钙电流密度，破坏通道功能和下调通道蛋白表达，参与房颤的发生。进一步研究发现炎性因子TNF-α可能通过激活蛋白激酶C(PKC)信号通路调节钾离子通道，从而导致房颤的发生。Lazzeini等[5]对来自心房组织和外周血单核细胞(PBMC)的缝隙连接蛋白(Cx)表达水平进行配对分析，首次证实Cx40和Cx43在PBMC与心房组织中的表达高度相关。体外实验进一步证明，全身炎性反应通过白细胞介素(IL)-6的升高，下调Cx40、Cx43的表达，快速诱导心房电重构。

2 炎性因子与房颤

生物标志物可以预测房颤发生风险和导管消融的预后，房颤的早期复发和永久性房颤的发展均与炎性因子有关。已有大量临床和基础研究证实了炎性因子确实与房颤存在密切联系。

2.1 C反应蛋白

C反应蛋白(CRP)是一种急性期反应蛋白，由肝脏合成，CRP水平与炎性反应介导的组织损伤程度呈正相关。Narducci等[6]经隔导管取心房心肌细胞，对细胞内CRP进行测定，发现阵发性房颤患者心房组织标本CRP阳性的比例高于持续性房颤组，这可能是急性期蛋白通过激活补体系统、调理和激活炎性细胞引起心肌损伤的最初特征。一项meta分析纳入7项研究，包括526例患者，其中房颤复发组179例，未复发组347例，两组患者CRP水平的标准化均数差为0.65 (95% CI: 0.30～0.99)，Z值为3.70 (P=0.0002)。结果显示，CRP水平与导管消融后房颤的复发有显著的相关性[7]。CPR可能诱导房颤的发生，但要确定两者的因果关系，需要更大的样本量和设计更精细的研究。

2.2 IL

Amdur等[8]发现，血浆IL-6水平是慢性肾脏疾病患者发生房颤的独立预测因子。IL-8 通过结合IL-8受体α和β对中性粒细胞发挥趋化作用，从而调节炎性反应。戴艳枝等[9]发现房颤组的血浆IL-8水平明显高于对照组，提示IL-8 水平升高可能与房颤的诱发相关。

Matsushita等[10]证实了压力超载可使IL-1β和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的表达增加，导致持续性房颤。IL-2与异常的钙处理缩短动作电位持续时间有关，可以引起心房电重构[11]。Luan等[12]的病例对照研究结果表明IL-18作为一种多效促炎细胞因子，在房颤患者中显著升高。

2.3 单核细胞趋化蛋白-1

单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)可以通过诱导心肌细胞产生IL-1和IL-6，进一步增强心肌内的炎性反应[13]。炎性促纤维化机制参与了压力超载诱导的房颤模型的构建，该模型中MCP-1、TGF-β在左心房的表达明显增强。吡格列酮可以有效减轻心房纤维化，可能是通过抑制MCP-1介导的炎性纤维化过程[14]。单核细胞趋化蛋白1诱导蛋白(MCPIP)是一种转录因子，可诱导一系列炎性反应和细胞死亡过程。Zhang 等[15]发现，MCPIP在年龄相关性房颤患者中的表达高于非房颤患者，并与房颤诱导的纤维化相关。

2.4 生长分化因子-15

生长分化因子-15(GDF-15)作为氧化应激与炎性反应的标志物，为心血管事件提供独立的预后信息[16]。研究发现房颤患者GDF-15水平高于健康人[17]。房颤患者口服抗凝药可显著降低卒中和全身栓塞事件的风险，但增加大出血的风险。GDF-15水平升高与房颤患者大出血风险独立相关，添加GDF-15的风险评分可以更好地预测房颤患者大出血[18]。

2.5 其他炎性标志物

TNF激活TGF-β信号通路和肌成纤维细胞，并增加介导心房重构的调节基质金属蛋白酶(MMP)-2和MMP-9的分泌[19]。髓过氧化物酶抗体(MPO)是MMP活性的关键调控开关，在MPO缺陷小鼠中心房纤维化显著减轻，小鼠房颤发生率降低。如果静脉灌注重组MPO可以逆转房颤的发生[20]。Wang等[21]也首次证实了MPO基因变异与房颤相关，为炎性反应与房颤发生率之间的联系提供了遗传学证据。

3 抑制炎性反应与房颤

3.1 药物抑制

Tan等[22]观察氟伐他汀治疗是否能降低阵发性房颤发展为永久性房颤的可能性，发现氟伐他汀治疗不能抑制房颤的进展(氟伐他汀组8.19% 对对照组12.51%,P>0.05)，但可减少阵发性房颤和心功能障碍的复发率。有学者对18个随机对照试验进行meta分析，发现围手术期他汀类药物的使用可以显著降低心脏手术后房颤的发生率(RR=0.69，95%CI： 0.56～0.86，P=0.001)，但具有中度异质性(I2= 65.7%，PH< 0.001)，其获益与手术类型、他汀类药物类型和剂量有关[23]。

N-3多不饱和脂肪酸(N-3 PUFAs)可抑制钠、钙电流和钠氢离子交换，高浓度时抑制钾电流，可防止电重构。它还具有抗炎和抗氧化作用，可能防止结构重构[24]。Ozaydin等[25]的一项前瞻性对照研究发现，在胺碘酮治疗的基础上添加N-3 PUFAs并不能降低心脏电复律术后房颤和炎性反应的复发率(胺碘酮组37.5%对胺碘酮加N-3 PUFAs组39.1%，P>0.05)。Rodrigo等[26]的随机对照试验对进行心脏手术的患者在N-3 PUFAs治疗的基础上，术前2 d开始补充维生素C与E，结果发现心脏术后房颤的发生率明显降低(补充组9.7%对安慰剂组32%，P<0.001)

Liu等[27]降低将包括7 621例参与者的42项随机对照试验纳入meta分析，结果显示糖皮质激素显著降低术后房颤的发生率(RR=0.77，95%CI：0.66～0.90，P< 0.01)。其中22项结果显示糖皮质激素预防可以降低CRP、TNF、IL-1、IL-6、IL-8和补体水平，这可能与降低术后房颤的发生有关。低剂量的糖皮质激素可以降低术后房颤的发生率，且并未增加感染的风险。

3.2 迷走神经刺激

Stavrakis等[28]发现，经皮低水平耳屏电刺激可抑制犬的房颤，在不同的时间点采集犬冠状窦和股静脉血，采用多重免疫分析法检测TNF-α和CPR水平，结果发现经皮电刺激右迷走神经耳穴耳屏处的分支可以激活胆碱抗炎途径，降低炎性因子水平并抑制房颤。这项研究证明了经皮低水平耳屏电刺激的神经调节是一种有前途的、非侵入性房颤治疗方法。

该团队在此基础上进一步探讨低强度迷走神经刺激(LLVNS)对心脏手术患者术后房颤和炎性反应的抑制作用[29]。将54例患者随机分为LLVNS组(n=26)与假手术对照组(n=28)，双极线沿上腔静脉外侧缝合于迷走神经节前纤维。LLVNS组给予低于降低心率阈值50%的高频(20 Hz)刺激72 h。在整个住院期间使用遥测技术连续监测术后房颤的发生情况。在到达重症监护病房时以及24 h和72 h时采血检测炎性因子水平。结果显示，LLVNS组术后发生房颤3例(12%)，对照组术后发生房颤10例(36%)(HR=0.27， 95% CI: 0.10～0.85，P=0.027)。LLVNS组术后72 h血清TNF-α和IL-6水平明显低于对照组。表明LLVNS可以减轻炎性反应并减少冠状动脉旁路移植术与心脏瓣膜手术患者房颤的复发。

房颤是一种多因素导致的复杂疾病，发生发展机制包括炎性反应引起的电生理特性的改变、心脏结构重构和纤维化增强等。房颤与炎性反应的关系仍需进一步深入研究。