乳腺卵巢双原发癌研究进展

翟嘉威，许方玉，李利

乳腺癌是全球女性最常见的肿瘤，是导致女性癌症死亡的主要原因，据统计2018年全球约有62.7万人死于乳腺癌[1]。卵巢癌由于起病隐匿、进展迅速、预后差，成为妇科恶性肿瘤最常见死亡原因。随着越来越多的肿瘤患者生存时间的延长，这些癌症幸存者罹患第二种原发癌的风险较高。多原发恶性肿瘤（multiple primary malignant neoplasms，MPMNs）是指同一机体单个或多个器官同时或先后发生两种或两种以上原发性恶性肿瘤，可有相同或不同的病理组织类型起源，但各肿瘤之间无隶属关系。其中与乳腺和卵巢有关的MPMNs 称之为乳腺卵巢双原发癌（double primary breast and ovarian cancer，DPBOC）。

近年来，被确诊为乳腺癌及卵巢癌的患者例数呈逐年递增的趋势。在中国，大多数乳腺癌患者确诊时为早期，预后佳，5年总生存率已达到79%～85%，据统计乳腺癌患者再患原发性卵巢癌的风险较普通女性增高[2]。与乳腺癌相比，卵巢癌早期症状不明显，约80%卵巢癌患者确诊时已为晚期，5年总生存率仅为47%左右[3]。然而，2020年一项包含114 例DPBOC患者的回顾性研究分析显示，原发性乳腺癌术后原发性卵巢癌患者的5年和10年总生存率分别为91.5%和81.7%[4]。因此，有必要对DPBOC 进行深入探讨与了解，最大限度延长该类患者的生存时间。现从DPBOC 的发病机制、与乳腺癌卵巢转移的鉴别诊断、治疗及预防等方面进行综述。

1 发病机制

DPBOC 的发病原因，除了遗传因素以外，肥胖、雌激素暴露、精神社会心理等非遗传因素也对其有十分重要的影响。

1.1 遗传因素遗传性乳腺癌－卵巢癌综合征（hereditary breast-ovarian cancer syndrome，HBOC）是指乳腺癌和（或）卵巢癌患者的家族中有一个或多个一级和（或）二级亲属罹患乳腺癌或卵巢癌，并具有显著的遗传倾向的综合征。

遗传性癌症定义为家族中有癌症聚集发生现象，并且符合常染色体遗传特征，多伴有基因突变。研究表明，约5%～10%乳腺癌患者归因于癌症易感基因突变，约20%～25%的上皮性卵巢癌可能是遗传性原因，其中最常见的为乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）突变。一项前瞻性队列研究表明，BRCA1 基因携带者到80 岁时罹患乳腺癌的累积风险为72%，罹患卵巢癌的累积风险为44%；BRCA2 基因携带者到80岁时罹患乳腺癌的累积风险为69%，罹患卵巢癌的累积风险为17%[5]。Shao 等[6]对中国882 例HBOC 高危人群进行了多基因检测，研究表明乳腺癌患者BRCA1/2 突变频率约为7.28%，卵巢癌患者BRCA1/2突变频率约为23.07%，而HBOC 患者BRCA1/2 突变频率高达为52.63%。Kwong 等[7]报道，中国乳腺癌并卵巢癌患者中BRCA1 和BRCA2 基因突变发生率分别为40%和20%。因此，在我国有必要对乳腺癌/卵巢癌等高危人群进行BRCA 基因检测，这对于患者的治疗及预后具有指导性作用。

除了BRCA1/2 基因突变，其他一部分基因突变也与HBOC 有关。一项最新研究表明，约8%的非BRCA基因突变的HBOC 患者携带其他基因的致病变异体[8]。根据2020年美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南指出，其他具有临床意义的遗传性乳腺癌和卵巢癌基因包括癌症易感基因如共济失调毛细血管扩张症突变基因（ATM）、E-钙黏蛋白基因（CDH1）、细胞周期调定点激酶基因（CHEK2）以及错配修复基因如Ⅰ型神经纤维瘤病基因（NF1）、人第10 号染色体缺失的磷酸酶基因（PTEN）和p53 蛋白（TP53）[9]。研究表明，ATM是一种中等风险的乳腺癌易感基因，在接受基因检测的HBOC 家族中，高达3%的人存在ATM 基因变异[10]。另有研究发现，2.3%的HBOC 高危患者发现了TP53 基因突变[11]。因此，对于非BRCA 基因突变的HBOC 患者，对这些癌症易感基因的研究是检测致病等位基因的有效方法。

1.2 非遗传因素持续暴露于外源性雌激素（E2）是各种癌症（尤其是乳腺癌和卵巢癌）的既定危险因素。Li 等[12]研究表明，E2通过上调瞬时受体电位通道C3（TRPC3）的表达刺激卵巢癌细胞的增殖和迁移，进而促进癌症发生。近年来，精神心理因素与癌症的关系引起了越来越多学者的关注。大量研究表明，睡眠障碍、工作压力、长期精神抑郁以及焦虑等负性生活事件与乳腺癌及卵巢癌的发生、发展或转归存在正相关联系[13-15]。

此外，吸烟、饮酒、高空腹血糖和低体力活动等均是诱导乳腺癌或卵巢癌发病的非遗传因素[16]。综上所述，乳腺癌及卵巢癌有部分相同的非遗传因素，导致两种双原发癌先后或同时在同一例患者发生。

2 DPBOC 与乳腺癌卵巢转移的鉴别诊断

卵巢是女性生殖系统最常被侵犯的器官，发生于生殖器官外原发部位的转移性卵巢肿瘤约占所有卵巢恶性肿瘤的10%～20%，原发灶多来源于胃肠道和乳腺。根据尸检、预防性或治疗性卵巢切除术和常规手术中偶然发现的数据显示，在有乳腺癌病史的患者中卵巢转移率为3%～25%[17]。由于转移性卵巢肿瘤的乳腺癌患者无明显临床症状，乳腺癌转移到卵巢的实际发病率可能会更高。作为临床医生，面临的挑战是确定哪些特征提示卵巢恶性肿瘤，以及如何区分原发性及转移性卵巢肿瘤。

2.1 病史无症状的卵巢肿块可能是乳腺癌卵巢转移的首发征象，肿块通常是小的、双侧的和实性的。一些少数乳腺癌卵巢转移的患者会出现腹水、胃肠道症状、盆腔疼痛和阴道出血等其他症状，甚至有患者还会出现类似Meigs 综合征的伪Meigs 综合征。此外，转移到卵巢的乳腺癌通常发生在更年轻、绝经前的人群中。诊断DPBOC 的时间间隔通常比乳腺癌卵巢转移的发病时间间隔更短。在患有早期乳腺癌的患者中，如果存在乳腺癌或卵巢癌的家族病史，则再患原发性卵巢肿瘤的风险会显著增加。

2.2 血清肿瘤标志物水平及超声检查结果的结合尽管血清肿瘤标志物如糖类抗原125（CA-125）、CA-153 等缺乏敏感性，但其确实对原发性卵巢肿瘤和转移性卵巢肿瘤显示出了不同的表达水平。Bruchim 等[18]对18 例经组织学证实为转移性卵巢肿瘤的患者和25 例经组织学证实为原发性卵巢肿瘤的患者进行回顾性对照分析，发现16 例原发性卵巢癌患者的血清CA-125＞170 U/mL，而转移性卵巢肿瘤患者只有3 例，差异有统计学意义（P=0.007）。血清CA-125＞170 U/mL 可能成为区别原发性卵巢肿瘤和转移性卵巢肿瘤的重要诊断指标。

此外，影像学检查也广泛用于诊断、分期和监测疗效。当临床体征表明卵巢肿瘤时，经阴道超声检查是首选。Hann 等[19]通过经阴道超声对11 例DPBOC和14 例乳腺癌卵巢转移患者的卵巢肿瘤实性成分进行检查发现，DPBOC 患者中有3 例卵巢肿瘤呈实性（27%），而乳腺癌卵巢转移患者中有11 例（79%），表明超声检查检出实性肿物时怀疑为转移性卵巢肿瘤的可能性大。

2.3 临床病理特征原发性乳腺癌的一些临床病理特征增加了卵巢转移风险，发生卵巢转移的乳腺癌可能是导管型或小叶型。在一项研究中有52.2%的浸润性小叶癌患者在尸检时发现了卵巢转移，而浸润性导管癌患者卵巢转移率只有11.3%[20]。浸润性小叶癌更容易向卵巢扩散，但是，由于浸润性导管癌在乳腺癌的所有形态学亚型中所占的比例较高，因此在乳腺癌的卵巢转移中可能会发现更多的浸润性导管癌。此外，影响乳腺癌预后不良的因素，如同时存在其他转移部位、原发肿瘤体积较大、炎性乳腺癌、淋巴结阳性、Ⅲ～Ⅳ期和双侧乳腺癌等均与乳腺癌卵巢转移的发生呈正相关。

有学者认为乳腺肿瘤中雌激素受体（estrogen receptor，ER）阴性是卵巢恶性肿瘤的重要预测因子。一项研究发现，约83.3%的良性卵巢肿物和75.0%的原发性卵巢恶性肿瘤与ER 阳性乳腺癌相关，而55.6%的卵巢转移癌与ER 阴性乳腺癌相关，ER 阴性的乳腺癌明显增加了转移性恶性肿瘤的可能性[21]。然而，Peters 等[22]发现在57 例诊断为原发性浸润性乳腺癌卵巢转移的患者中ER 阳性者占89.5%。因此，原发性乳腺癌中激素受体状态是否影响卵巢转移的风险仍存在争议，需进一步对此进行研究。

最后，病理学检查被认为是诊断乳腺癌卵巢转移的基石。在免疫组织化学中，特异性大囊肿病液体蛋白15（GCDFP-15）和波形蛋白染色最常用于鉴别诊断，因为乳腺癌卵巢转移通常GCDFP-15 呈阳性，波形蛋白呈阴性，而原发性卵巢癌通常GCDFP-15呈阴性，波形蛋白呈阳性。其他有用的标志物包括乳腺珠蛋白和GATA 结合蛋白3（GATA3）。在一项研究中GCDFP-15 和乳腺珠蛋白在乳腺癌卵巢转移患者中的表达分别为75%和50%，而在乳腺及卵巢双原发癌患者中的表达均为0，尽管研究中两组患者例数均较少，但差异有统计学意义（P＜0.05）[23]。另一项关于GATA3 的研究发现，所有DPBOC 患者的GATA3 呈阴性，而所有乳腺癌卵巢转移患者的GATA3 呈阳性，因此GATA3 在转移性乳腺癌中显示出了较高的敏感度及特异度[24]。

3 治疗

在临床工作中发现既往罹患乳腺肿瘤的卵巢肿瘤患者的治疗方法与散发性卵巢肿瘤患者的治疗措施基本相同，治疗遵循的基本原则是在理想的肿瘤细胞减灭术的基础上辅助紫杉醇、铂类为主的联合化疗。BRCA 基因突变使肿瘤细胞对铂盐等化学治疗剂敏感，使死亡率降低了28%。与非遗传性卵巢癌患者相比，BRCA 突变型卵巢癌患者在初次化疗后具有更长的无病间隔以及总体生存期。

中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中推荐的首选乳腺癌化疗方案包括单药序贯化疗或联合化疗。常用单药包括：蒽环类（多柔比星）、紫杉类（紫杉醇）、抗代谢药（吉西他滨）及非紫杉类微管形成抑制剂（长春瑞滨）等；常用的联合化疗方案包括：环磷酰胺、多柔比星和氟尿嘧啶（FAC），氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺（FEC），环磷酰胺、吡柔比星和氟尿嘧啶（CTF）等。由此可见，乳腺癌及卵巢癌的化疗方案中有着相同的药物，一项国内的研究结果显示，乳腺癌的化疗对再发卵巢癌的化疗疗效无影响，这可能因为：①研究中乳腺癌的化疗药物与卵巢癌的化疗药物不完全相同，两者较少有交叉耐药；②两原发癌发病间隔较长，使化疗间期也较长，引起耐药的可能性较小[25]。近年来，大量研究显示乳腺癌治疗中加入紫杉醇可获得更理想的效果。若再发原发性卵巢癌是否会对紫杉醇类化疗方案不敏感，需引起妇科肿瘤医师的高度重视。

4 预防

针对DPBOC 的发病原因，一些行之有效的预防措施也相继被提出。对于HBOC 的高危人群，没有癌症但具有遗传易感性，尤其对于已鉴定出BRCA1 或BRCA2 突变的原发性乳腺癌患者极有可能患上原发性卵巢癌，因此有理由对此类人群采取必要的措施，具体可通过以下方法来降低卵巢癌患病风险。

4.1 口服避孕药BRCA1/2 突变携带者口服避孕药可以将卵巢癌的风险降低50%，且随着治疗时间的延长，其益处更大[26]。但众所周知，口服避孕药不仅增加患乳腺癌的风险，同时增加了静脉血栓栓塞和缺血性卒中的风险。有研究表明，25 岁之前口服避孕药会增加BRCA1 突变女性罹患早发型乳腺癌的风险，且风险会随着使用时间的延长而增加[27]。因此，高危患者口服避孕药时应谨慎，尚需更多前瞻性研究证实。

4.2 降低风险的输卵管卵巢切除术（risk-reducing salpingo-oophorectomy，RRSO）通常建议BRCA1/2携带者女性行RRSO。RRSO 已被证明可以降低卵巢癌及乳腺癌患病风险。对3 项前瞻性研究的荟萃分析表明，BRCA1/2 携带者女性行RRSO 后罹患卵巢癌风险约降低80%[28]。一项前瞻性多中心队列研究表明，有乳腺癌病史的BRCA1/2 突变者，接受RRSO者患卵巢癌的风险较未行RRSO 者低（1%vs.6%，HR=0.14，95%CI：0.04～0.59）[29]。2021年一项研究表明，RRSO 与BRCA1/2 携带者术后5年内乳腺癌风险降低相关[30]。但由于RRSO 可能对人群的健康产生不利影响，通常难以被接受，特别是在自然绝经前进行。一项最新的横断面研究对比了RRSO 组与非RRSO 组BRCA1/2 携带者生活质量的影响，结果没有发现RRSO 组和非RRSO 组在精神生活质量、社会心理状态、性功能和绝经症状方面有任何差异，RRSO 的应用仅会影响身体素质较差的患者[31]。

4.3 血清CA-125 和经阴道多普勒超声检查对于拒绝行RRSO 的妇女，可从30～35 岁或家庭成员中最早诊断为卵巢癌时年龄的前5～10年开始，每6～12 个月进行一次血清CA-125 测定和经阴道多普勒超声检查。

4.4 针对高危因素的相关措施对于吸烟、酗酒者需进行戒烟、控酒；对于肥胖及高血糖者要适量增加体力活动，合理调整饮食结构。有研究报道，水果和蔬菜含量高的饮食可以通过改善血管、炎症和免疫功能来降低癌症的发生风险[32]；对于更年期女性，外源性激素补充治疗的同时也应定期行乳腺及盆腔的相关检查；对于长期遭受负性生活事件影响者，建议尽早就诊于正规医院心理科进行评估，并给予必要的心理疏导。

5 结语

DPBOC 发生在同一个体并非偶然，癌症易感基因（cancer susceptibility genes，CSG）中的种系突变会显著增加女性一生中患乳腺癌及卵巢癌的风险。CSG 识别对人群癌症负担的最大影响可能不是目标疗法，而是“精确预防”。因此，识别未受影响的CSG携带者是非常重要的，可以使其积极参与高效的筛查并给予必要的预防措施，以最大程度地降低癌症风险。

众所周知，BRCA 基因突变与女性乳腺癌卵巢癌的发生密切相关，但是一旦明确了BRCA 突变，没有有效的检测方法可以筛查BRCA1/2 突变妇女的卵巢癌。尽管血清CA-125、人附睾蛋白4（HE4）和经阴道多普勒超声检查的结合在识别卵巢癌中起着至关重要的作用，但这些方法在没有附件包块的患者中作为筛查工具的效果欠佳。对于高危患者，需要新的标志物来早期识别乳腺癌及卵巢癌，而在近年来发现了微小RNA（microRNA，miRNA），循环中miR-195 及miR-508-3p 的上调可分别用作乳腺癌及卵巢癌特异性肿瘤标志物[33]。此外，由于miRNA 是参与癌症进展的致癌途径下游的关键因子，这为其作为治疗靶点的应用提供了理论基础。DPBOC 的发生并不罕见，与BRCA 相关的恶性肿瘤的筛查建议应根据个体的恶性家族病史量身定制，切实做好“精确预防”。