糖尿病所致逆行射精的诊断及治疗进展

沈强华，吕金星（通讯作者）

（苏州大学附属第一医院生殖中心 江苏 苏州 215006）

逆行射精（retrograde ejaculation, RE）是指患者在性生活时随着性高潮而射精，但精液全部或部分逆向射入膀胱，无精液或仅少量精液射出尿道。引起RE的原因有很多，糖尿病是常见的病因之一。随着糖尿病发病率的升高及年轻患者人数的增多，由其引起的RE对有生育要求的男性所造成的影响也愈发突出。本文将对糖尿病所致RE做一综述。

1.流行病学

目前，糖尿病所致RE的发病率尚无具体的大数据统计，原因可能是受影响者多为有生育要求的青年男性，而中老年糖尿病患者的RE往往容易忽略。中国最新的糖尿病流行病学调查结果显示，根据ADA标准诊断，18～29岁、30～39岁、40～49岁的糖尿病患病率分别为2.0%、6.3%、12.1%、而糖尿病前期患病率可高达20.2%、29.9%、40.0%，且男性患病率高于女性[1]。既往一项针对年轻男性糖尿病人群（平均年龄36岁）的研究发现，约6%的受试者患有不射精症（anejaculation,AE）或RE，且RE占大多数[2]。此外，糖尿病对周围神经的损害程度，与病程时间呈正比[3]。随着糖尿病发病年龄的降低，越来越多的男性在其有生育需求时，可能出现RE，而影响自然受孕。

2.发病机制

正常射精时，膀胱颈闭合，尿道外括约肌开放。这一过程由交感神经纤维协调，可防止精液逆行射入膀胱。糖尿病通过多种机制损伤交感神经，造成膀胱颈和尿道内括约肌的功能失调，使精液逆流入膀胱，导致RE。

有临床证据表明，活性氧（reactive oxygen species,ROS）的生成增多是引起糖尿病周围神经病变的主要原因之一[4]。人体内较高的血糖水平会增加晚期糖基化终末产物生成，增强自由基的损伤作用，并诱导活性氧（ROS）促进氧化应激，诱发细胞功能障碍，引起神经纤维受损[5]。过量的葡萄糖无法通过正常途径代谢，转而激活多元醇旁路途径，被还原成山梨醇，引起大量自由基和代谢产物的堆积，导致神经元细胞变性坏死[6]。

通过进一步的研究，Luo等发现糖尿病患者和糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）患者中的基因表达及其相关信号通路存在差异，认为DPN的发生可能与神经营养蛋白-MAPK信号通路下调密切相关[7]。此外，胰岛素可进入细胞内激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶（PI3K/AKT）信号传导途径，对神经元的生长和存活进行调控。糖尿病患者胰岛素水平异常或胰岛素抵抗，可使该途径作用减弱，导致神经信号的丢失，造成神经元的功能异常[8]。

糖尿病患者亦可出现一系列微血管病变，微血管壁基底膜增厚、透明样变性、血管内皮细胞增生、毛细血管内径变细等，从而造成神经细胞的缺血缺氧[8]。这很好地阐明了神经内血管基底膜厚度与有髓神经纤维密度降低的显著相关性，表明微血管病变与糖尿病神经病变的发展密切相关。

3.诊断

RE可分为完全性RE和不完全性RE。患者有性高潮及射精感觉，而无精液流出，射精后尿液中找到精子或果糖定性阳性即可明确诊断为完全性RE[9]。

针对不完全RE，目前尚无统一的诊断标准。因为正常射精后，尿道中也会残留少量精子，所以不能单纯地认为射精后尿液中找到精子便是不完全RE。Mieusset等[10]Groupe de Recherche en Fertilité Humaine（Human Fertility Research Group等提出R值（尿液中精子总数占顺行射出精子总数与尿中精子总数之和的百分比）高于7.1%～8.3%，提示为不完全RE。不过，少量的RE并无实际的诊治意义。因此，对合适的患者行射精后尿液分析，是诊治不完全RE的关键。美国生殖医学会（ASRM）建议对病因未明且射精量＜1.0 mL的男性进行射精后尿液分析[11]。值得注意的是，不少RE患者可射出足量前列腺液，而易被误诊为无精子症[9]。这意味着需要对病因未明的无精子症患者常规行射精后尿液分析检查，而对伴有血糖升高或有糖尿病的患者，更要加倍警惕。具体情况需具体分析，综合考虑顺行射出的精液中精子总数及尿液中精子总数，选择合适的治疗方式。

4.治疗

4.1 药物治疗

基于糖尿病所致RE的发病机制，药物如α-激动剂、抗胆碱药或抗抑郁药可以通过增加交感神经张力、降低副交感神经张力来调整膀胱颈和尿道外括约肌的功能，而对治疗糖尿病所致RE有一定的帮助。

伪麻黄碱为拟交感神经药，通过激动α受体刺激交感神经末梢释放去甲肾上腺素，从而以间接作用方式起拟交感神经作用。Shoshany等[12]使用伪麻黄碱对20例完全性或不完全性RE患者进行治疗。所有患者于精液分析前一天每6 h服用60 mg伪麻黄碱，精液分析当天再服用两次60 mg剂量的伪麻黄碱。总体有效率达到了70%。20例中共6例明确诊断为糖尿病的完全性RE患者，其中4例（67%）治疗后能够顺行射精，且精液中精子总数均超过3 900万。

阿莫沙平为三环类抗抑郁药，通过抑制去甲肾上腺素转运体，抑制突触前膜对肾上腺素的再摄取，从而具有交感神经受体刺激作用，能够促进膀胱颈收缩，阻止精子逆流。Hu等[13]使用低剂量阿莫沙平（50 mg/d）对25例RE患者进行治疗。经过1～3个月的治疗，20例（80%）患者RE症状得到改善。10例有生育要求的患者中，也有2例（20%）使其配偶自然受孕。25例中有15例诊断为糖尿病，其中14例（93%）症状得到改善。在较长时间的治疗中，1例（4%）患者出现了嗜睡，2例（8%）出现了便秘。总体来说，阿莫沙平治疗RE是有效、安全的。

甲钴胺、硫辛酸具有抗氧化和修复神经的作用，被用于DNP的治疗，且取得了一定的疗效[14]。而马征兵[15]的报道指出，对9例糖尿病RE患者注射胰岛素控制血糖，予以口服甲钴胺（弥可保）和α-硫辛酸1～1.5年，但无一例患者症状得到改善。

控制血糖可延缓糖尿病进展，但对治疗糖尿病所致RE可能没有明显帮助。一项大鼠实验表明，对于已经出现严重DPN病变的大鼠，即使后期血糖控制在正常范围内，也无法逆转已经由长期高血糖刺激而造成的神经损害[16]。

4.2 辅助生殖

对RE患者而言，影响最大的往往是生育问题。因此，对于药物治疗失败、不愿接受药物治疗或者有迫切生育要求的患者，可以通过射精后尿液精子回收处理，进行辅助生殖助孕。这也是目前治疗RE的主要方法。

在回收尿液精子前，可进行碱化尿液、低蛋白饮食、多饮水等处理，以减少尿液对精子的损害，提高辅助生殖成功率。马征兵[15]对通过让5例RE患者提前3 d低蛋白饮食及每日口服1 g小苏打，辅助生殖当日3 g小苏打，而后大量饮水多次排尿，至尿液检测呈碱性，于手淫射精后收集尿液。将收集的尿液采用密度梯度离心法回收尿液精子，进行了总计13个周期的人工授精治疗，累计临床妊娠率达60%，取得了较为显著的治疗效果。

辅助生殖方法的选择，主要依据回收精子的质量及患者配偶的情况。除外女方相关因素，通常可优先采用创伤小、费用低、操作方便的宫腔内人工授精（intrauterine insemination, ⅠUⅠ）辅助生殖技术。而对于那些回收精子质量较差的患者，则可采用体外受精-胚胎移植术（in vitro fertilization embryo transfer, ⅠVF-ET）甚至卵胞浆内单精子显微注射（intracytoplasmic sperm injection,ⅠCSⅠ）辅助生殖技术。以上助孕方法，国内均已有明确的成功案例报道[15-17]。

4.3 经尿道膀胱颈注射胶原治疗

该项技术最早1998年就有报道。2015年，Schmitt B等[18]对12例Ⅰ型糖尿病RE患者，采用经尿道膀胱颈注射Ⅱ型胶原，取得了显著疗效。近年国内有一例使用膀胱镜治疗特发性RE的报道[19]。术中在膀胱镜下，于截石位2、4、6、8和10点钟方位，向膀胱颈平均注入总计2 mL Deflux胶原。患者于术后1月恢复顺行射精，配偶自然受孕，随访18个月无明显并发症出现。但该项技术作为一项侵入性操作，病例数太少，胶原降解及手术效果维持时间不确切，且有出现下尿路症状的风险。该技术是否有很好的临床应用价值，仍需后续研究进一步验证。

5.讨论

随着社会的发展进步，人们物质生活水平日益增高，各种高脂高糖的食物饮料过量摄入，及体育锻炼的减少，使得年轻糖尿病患者逐渐增多。因糖尿病所致的RE案例，在临床上也愈发多见。对于部分病因未明的少精子症及无精子症患者，我们需要考虑患者存在糖尿病所致的不完全性RE的可能性、详细的病史采集，必要时行血糖及射精后尿液分析检查，可能有助于我们发现此类患者，从而选择更为合适的治疗方式。辅助生殖主要解决的只是患者的生育问题，并没有改善患者的症状。而药物治疗对病程长或有生育要求的患者缺乏较好的效果[9]。膀胱黏膜下胶原注射有望成为较好的治疗方式，但目前仍需要大量临床研究来证实。因此，对糖尿病的预防及早期治疗便显得尤为重要，糖尿病所引起的生育问题也要得到足够的重视。