激素缓释系统治疗糖尿病性黄斑水肿的研究进展

薛媛媛 陈晓隆

糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema , DME)的发生机制可能为血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor , VEGF)、炎症因子等表达增多，导致血-视网膜屏障功能受损，改变了血管的通透性，使血管内成分渗出至血管外，最终引起视网膜水肿增厚。如果不进行治疗，将近50%DME患者将在2年内丧失≥ 2行视力[1]。过去几十年，激光光凝是医治DME的常规手段，可防止患者视力的进一步丧失，但仅3%患者视力改善 ≥ 3行[2]。抗VEGF药物可明显提高视力，促进解剖恢复，是目前治疗DME的一线方案。然而，并非所有患者对抗VEGF治疗反应良好。此外，患者需频繁注射，与操作相关的风险不容忽略。与抗VEGF药物相比，激素不仅能减少VEGF的表达，还可抑制炎症因子的分泌，作用途径更加丰富[3]。并有大量临床研究证实，对连续抗VEGF治疗不佳或无反应的DME患者来说，激素治疗是一种有效的替代方案。近些年来，激素缓释系统因具有长期平稳释放药物、安全性可接受等优势，受到广泛关注，但由于术后白内障加重、眼压升高等风险较大，目前属于治疗DME的二线方案，对于近期有心血管病史、怀孕、不愿频繁注射或人工晶状体植入的DME患者来说，其可替代抗VEGF药物作为首选治疗方案。

一、炎症介质在DME发生发展中的作用机制

DME患者房水中VEGF、白介素-1β (interleukin-1β , IL-1β)、IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1 , MCP-1)等炎症介质水平显著增高，且与DME的严重程度有关[4，5]。VEGF是促进DME进展的重要因子，不仅能促进新生血管的生成，还可诱导血管内皮细胞紧密连接蛋白occludin和ZO-1的磷酸化，增加血管通透性[6，7]。IL-6是一种多功能细胞因子，可改变内皮细胞内反应丝的排列分布，增加血管通透性，还能与VEGF刺激彼此的表达[8，9]。Roh等[10]研究表明玻璃体腔注射贝伐单抗(intravitreal bevacizumab , IVB)治疗的DME 的再次复发可能与 IL-6 有关。IL-8 主要由单核-巨噬细胞分泌，可诱导中性粒细胞向血管损伤部位的聚集，损伤血管内皮细胞，还可刺激血管内皮细胞VEGF表达，激活VEGF受体-2的分泌，从而增加血管的通透性。MCP-1是由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞等分泌的趋化因子，可诱导血管内单核细胞的聚集，损伤血管内皮细胞，导致血管渗漏，还可促进IL-6 的分泌[5]。

二、种类及药理特性

目前常用的激素包括曲安奈德(triamcinolone acetonide,TA)、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide,FA) 和地塞米松(dexamethasone,DEX)。

TA是一种具有抗炎、抗新生血管生成作用的类固醇，在非玻璃体切除眼中平均消除半衰期为18.6 d，玻璃体腔注射曲安奈德 (intravitreal triamcinolone acetonide , IVTA) 4 mg 3个月后仍可测得其浓度，但玻璃体切除眼中平均消除半衰期为3.2 d，作用时间短[11]。其非生物降解型激素缓释剂I-vation有两种剂型：缓释型(1 μg·d-1)和速释型(3 μg·d-1)，经25 G针头植入玻璃体腔后，释放TA至少2年[12]。研究表明，I-vation植入可有效治疗DME，但疗效并不优于传统激光光凝，且术后高眼压和白内障加重风险较大，Ⅱ期临床试验已被终止。

FA是一种中效的氟化糖皮质激素，可选择性激动糖皮质激素受体[13]。Retisert和lluvien为FA的两种非生物降解型激素缓释剂。Retisert装载0.59 mg FA，注入玻璃体腔后需固定缝合于相应的巩膜上，以0.59 μg·d-1的速率释放FA 1个月，然后以 0.3～0.4 μg·d-1的速率释放FA直至30个月；lluvien装载0.19 mg FA，经25G推注器注入玻璃体腔后，无需固定缝合，创伤更小，以约 0.2 μg·d-1的速率释放FA至少36个月，可减少注射频率，降低眼内炎的风险[14]，但药物释放完毕后需取出载体。研究表明，玻璃体注入醋酸氟轻松植入物(intravitreal fluocinolone acetonide implant , IVFA)在玻璃体切除眼和非玻璃体切除眼均有效且耐受性良好。对于慢性DME患者视力改善有明显优势，可使90%患者视力保持稳定，56%患者不需要额外治疗[15-17]。

与TA和FA相比，DEX的抗炎作用强、亲脂性低，在小梁网和晶状体内累积的少，降低了眼压增加和白内障进展的风险，但其眼内生物半衰期为5.5 h，作用时间短[18，19]。缓释型地塞米松植入物 (dexamethasone implant,DI;Ozurdex)克服了这一限制，装载0.7 mg无防腐剂的DEX，注入玻璃体腔后可快速释放DEX 2个月，随后缓慢释放DEX直至6个月。生物半衰期与TA相比不受玻璃体影响，在玻璃体切除眼和非玻璃体切除眼中无显著差异，可作为有玻璃体切除史的DME患者的一线治疗方案[20-22]。此外，植入物在DEX释放完毕后可生物降解为二氧化碳和水，无需二期手术取出，减少了操作性并发症[23]。DEX植入物对慢性迁延性或复发性DME的治疗效果较好，并在某些特定的条件下(近期有心血管病史、怀孕、人工晶状体眼或近期拟行白内障手术)，可以替代抗VEGF药物作为首选治疗方案[24]。

三、临床研究

1.TA Gillies等[25]对IVTA(4 mg)治疗顽固性或复发性DME的疗效进行了分析。将69只眼随机分入TA组与安慰剂组，随访观察2年，视力较基线改善 ≥ 5个字母的比例为56%和26%；44%和3%需药物降眼压处理；54%和0%需进行白内障手术。可见IVTA可有效治疗顽固性或复发性DME，但术后眼压升高和白内障进展的风险较高。另外，还可能出现视网膜毒性、玻璃体出血、眼内炎、视网膜脱离等并发症。因此尚不能作为治疗DME的首选方案。

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)临床研究网络(DRCR.net)[26]评估了IVTA 1 mg、IVTA 4 mg与激光光凝治疗DME的疗效差异。4个月时，IVTA 4 mg组视力改善效果最佳，然而1年时，3组无明显差异。3年时，激光组最佳矫正视力(best corrected visual acuity , BCVA)提高了5个字母，而IVTA组与基线视力相比无明显改变。以上结果显示：与激光光凝相比，IVTA治疗DME并未表现出明显优势。Gibran等[27]研究表明对激光光凝反应不佳的DME患者，采用IVTA治疗可有效提高视力，缓解黄斑水肿，大部分疗效可持续6个月。

一项为期6个月的临床试验[28]比较了贝伐单抗与TA 作为DME患者白内障术中辅助用药的疗效差异。 患者按1：1的比例随机分入IVB组(术中IVB 1.25 mg)和 IVTA 组(术中IVTA 4 mg)。6个月后，两组患者BCVA提高程度无明显差异，而IVTA组黄斑水肿缓解疗效明显优于IVB组。Aksoy等[29]研究表明IVTA治疗弥漫性DME可长期有效的缓解黄斑水肿，而IVB治疗时，DME复发更早、更频繁。Hong等[30]研究发现，对抗VEGF反应不佳的DME，IVTA有较好的疗效，且在1个月时疗效最佳。

2.FA Pearson等[31]对采用Retisert治疗的DME患者进行了为期4年的随访观察。将患者按2:1的比例分入IVFA组(n=127)和标准护理组(n=69)。6个月、1年、2年、3年时视力较基线提高≥3行的比例分别为16.8%、16.4%、31.8%、31.1%和1.4%、8.1%、9.3%、20%；IVFA组中央视网膜厚度(central retinal thickness , CRT)下降程度优于标准护理组。提示Retisert治疗DME有较好的疗效。FAME 研究[32，33]评估了lluvien治疗DME的有效性及安全性。将953只DME患眼按1：2：2的比例随机分入对照组、FA 0.2 μg·d-1组、FA 0.5 μg·d-1组。24个月时，BCVA分别提高了1.7、4.4和5.4个字母，并可持续至36个月；36个月时，BCVA较基线改善 ≥ 15个字母比例分别为18.9%、28.7%和27.8%；FA 0.2 μg·d-1组和FA 0.5 μg·d-1组中心凹厚度均显著下降；FA 0.5 μg·d-1组青光眼手术实施率远高于其余两组；FA 0.2 μg·d-1组(80%)和FA 0.5 μg·d-1组(87.2%)白内障手术实施率相似，均高于标准护理组(27.3%)。以上结果显示：0.2 μg·d-1与0.5 μg·d-1FA总体疗效相似，均能有效改善视力，促进解剖恢复，但几乎所有的有晶状体眼白内障加重。同时发现实验中进行白内障手术的患者与实验前人工晶状体植入的患者术后视力改善疗效相当，推测IVFA可降低白内障术后黄斑水肿加重的风险[34]。

Retro-IDEAL研究[35]对其他治疗(主要为抗VEGF治疗)反应不佳的慢性或顽固性DME患者，采用FA治疗，视力明显提高，CMT显著下降，眼压升高大部分可通过局部用药得以控制。Massin等[36]得到了类似的结果，并提出对激光光凝或抗VEGF反应不佳的慢性DME患者，早期采用IVFA治疗可取得较好的疗效。Rehak等[1]研究表明对抗VEGF药物反应不佳的患者，无论先前是否接受玻璃体腔注入地塞米松植入物(intravitreal dexamethasone implant , IVDI )治疗，IVFA均可带来长期、显著的视力提高和解剖学改善。

3.DEX MEAD研究[37]将曾接受其他治疗、拒绝激光光凝或无法从激光光凝中获益的1048名DME患者按1：1：1的比例分为DEX 0.7 mg组、DEX 0.3 mg组和空白对照组。3年内平均注射了4.1、4.4和3.3次；BCVA较基线改善 ≥ 15个字母的比例为22.2%、18.4%和12.0% ；CRT分别下降了111.6、107.9和41.9 μm；白内障手术实施率为59.2%、52.3%和7.2%；眼压升高大部分可以通过局部用药得以控制。可见0.7 mg和0.35 mg DEX总体疗效相似，安全性优于其他糖皮质激素。

PLACID研究[38]是一项为期12个月的III期临床试验。将弥漫性DME患者随机分入联合组(DEX植入物联合激光光凝)和激光组(激光光凝)。1、9个月时，联合组视力提高效果更明显。然而，12个月，两组BCVA之间无显著差异；联合组毛细血管渗漏的改善程度优于激光组；15.9% (联合组)和1.6% (激光组)患者需要局部药物降眼压处理，但均不需进行青光眼手术；有晶状体眼中，白内障相关不良事件联合组(22.2%)比激光组(9.5%)更常见。

BEVORDEX研究[39]将DME患者随即分入IVDI组(46只眼)和IVB组(44只眼)，随访观察12个月，两组患者BCVA提高 ≥ 10个字母的比例分别为41%、40%，但IVDI组视力恶化的患者多于IVB组，主要与白内障加重有关；IVDI组CMT的下降程度优于IVB组，且可明显减少注射次数。可见与IVB相比，IVDI可以更有效的促进解剖恢复，减少治疗次数。IVDI也可使硬性渗出快速消退，可作为不愿频繁注射或不能按时就诊的 DME 患者的首选治疗方案[40，41]。

Busch等[42]分析了继续抗VEGF或改用IVDI治疗3次抗VEGF治疗后VA提高 ≤5个字母或中心凹厚度CST下降 ≤20%的顽固性DME的疗效差异。12个月，改用IVDI可明显提高视力，降低CST，疗效优于继续抗VEGF治疗。Hernández等[43]得到了相似的结果，并发现6次抗VEGF治疗后改用IVDI治疗可显著改善黄斑水肿但视力提高效果不明显，可能与感光细胞受损有关[44]。以上研究表明，对其他治疗反应不佳的患者，改用IVDI可有效改善黄斑水肿，并且早期改用可提供更好的功能和解剖学结果[45]。

四、主要并发症及不良反应

1.高眼压症 眼压升高是糖皮质激素治疗常见的并发症。DRCR.net 研究表明激光光凝、IVTA 1 mg、IVTA 4 mg治疗DME 36个月内，4%、18%和33%眼眼压升高大于10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；3%、2%和12%需要药物降眼压处理。Retisert治疗4年内，眼压≥30 mmHg的比例为61.4%，33.8%需进行青光眼手术治疗，远高于标准治疗。FAME研究中FA 0.2 μg·d-1组、FA 0.5 μg d-1组36个月内，高眼压相关事件的发生率分别为37.1%、45.5%，青光眼手术实施率分别为4.8%、8.1%，均高于对照组。IVFA术前可对患者眼压类固醇反应性进行评估，从而降低眼压升高的风险。MEAD研究中，对照组、DEX 0.3 mg组和DEX 0.7 mg组36个月内，3.7%、24.8%和27.7%眼压升高≥10 mmHg，但高眼压大部分可以通过局部用药得以控制，仅0.6%(DEX 0.7 mg组)和0.3%(DEX 0.35 mg组)的患者需行小梁切除术，并发现重复IVDI对眼压没有累积影响[46]。

2.并发性白内障 玻璃体腔注射糖皮质激素后，可促进白内障的发生或使原有白内障加重。DRCR.net 研究中IVTA 4 mg治疗DME 36个月内，白内障手术的实施率高达83%，而激光光凝与IVTA 1 mg治疗分别为31%和46%。Retisert治疗4年内，91%有晶状体眼白内障加重。FAME研究中36个月内，高达80%(FA 0.2 μg·d-1)和87.2%(FA 0.5 μg d-1)有晶状体眼需进行白内障手术，远高于对照组(27.3%)。MEAD研究中 1年后白内障不良事件的发生率升高，大于3/4的白内障手术在18～30个月进行。36个月内，对照组、DEX 0.3 mg组和DEX 0.7 mg组中20.4%、64.1%和67.9%有晶状体眼白内障加重，7.2%、52.3%和59.2%需进行白内障手术，安全性优于其他糖皮质激素。

3.玻璃体积血 黄智等[47]报道39只DR眼中2只眼在IVTA术后发生玻璃体积血，但学者认为其是DR的继发表现，与IVTA治疗本身无关。MEAD研究中，对照组、DEX 0.3 mg组和DEX 0.7 mg组中分别有7.1%、13.1%和6.9%的患者出现玻璃体积血。并认为0.0%、4.1%和3.5%的玻璃体积血与治疗有关。但大多数玻璃体积血可在短时间内自行清除，均不需进行玻璃体切除术。

4.植入物移位 DEX和FA植入物可能迁移至前房，其成分的毒副性作用及对角膜内皮的机械损伤可引起角膜水肿、角膜失代偿。并认为既往有玻璃体切割史、晶状体缺如及晶状体囊膜破裂是植入物移位的危险因素。MEAD研究中，DEX 0.3 mg组和DEX 0.7 mg组各1例发生植入物移位，但患者的视力并不受其影响。Rock等[48]研究中0.63%(4/640)发生DI移位，且均为有玻璃体切除史的人工晶状体眼。GonGalves等[49]研究中1.6%发生植入物移位，玻璃体切除眼(4.8%)发生率高于非玻璃体切除眼(1.6%)。Papastavrou等[50]报道2例FA植入物移位的DME患者，两者都有玻璃体切除史及白内障手术史。

5.眼内炎 玻璃体腔注射糖皮质激素所致的眼内炎的发生率为0.13%(1/778)，是抗VEGF药物的6.92倍[51]。Moshfeghi等[52]报道922只眼中8只眼(0.87%)在IVTA术后6周内，发生感染性眼内炎，出现前房积脓、疼痛、视力下降等症状，其中5例为DME患者。Sutter等[53]报道33只DME眼中1只眼在IVTA术后8 d，视力急剧下降，玻璃体细菌培养阳性。

五、总结

TA是一种具有抗炎作用的类固醇，广泛应用于DME的治疗，尤其用于激光光凝无效的DME患者，但IVTA术后并发症不容忽略。IVFA药物释放时间长达30～36个月，对一线治疗反应不佳或慢性DME患者来说，是一种有效的选择。其白内障进展的比例高于其他激素治疗，但白内障加重的患者行白内障手术后，可与人工晶状体眼取得相似的疗效。FA可用于既往使用其他激素治疗眼压无明显变化的DME患者，以降低眼压升高的风险。DEX的安全性优于其他激素，但作用时间较FA短。对于近期有心血管病史、怀孕、有玻璃体切除史或人工晶状体植入的患者来说，DEX可替代抗VEGF药物成为首选治疗方案。此外，对于抗VEGF或激光光凝反应不佳的DME患者，可将其视为有价值的备选方案。如何选择合适的治疗时机及注射频率、提高药物安全性、降低术后并发症，仍需大量的研究去探讨。