儿童先天性白内障术后青光眼的相关研究

王宛婷 房春来 孙蕾 石德晶

先天性白内障是指出生前后即存在的、或出生后一年内逐渐形成的先天遗传或发育障碍性疾病。虽然针对白内障的手术已日渐成熟，但据报道，白内障术后15%～45%的患儿会在数年后发生青光眼[1]，且随着时间的推移，患病风险呈增加趋势[2,3]。本文就先天性白内障术后青光眼的诊断标准、危险因素等问题进行综述，为临床研究者对该病的认识提供相对系统和较为全面的概括。

一、先天性白内障术后青光眼诊断标准

先天性白内障手术后青光眼的定义为：眼压≥21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)且合并以下至少一项解剖改变：(1)角膜增大；(2)双眼不对称进行性近视眼合并角膜增大和(或)眼轴增长；(3)视杯进行性增大，杯盘比值增加0.2及以上；(4)须采用手术控制眼压，疑似青光眼的定义：在停止使用局部皮质类固醇激素后，在不同日期连续记录2次眼压，测量值>21 mmHg，但没有任何上述青光眼的解剖变化[2]。

二、先天性白内障术后青光眼的分类

根据先天性白内障手术后发病时间和发病机制不同，术后青光眼可分为早期闭角型青光眼和晚期开角型青光眼。文献报道，早发性青光眼通常在白内障手术后一年内发生[4]，多为闭角型，更可能发生在困难的手术后，发病机制考虑以下几个因素：(1)可能是由于手术技术的分离和部分或完全的吸除使残留的皮质刺激前房引发炎症或前部玻璃体引起周边虹膜前粘连导致瞳孔阻滞或由睫状体炎性假膜引起，出现周围前粘连[5]；(2)可能与术后继发葡萄膜炎症反应进而导致瞳孔粘连相关[6]；(3)年轻眼睛缺乏结构刚性也可能导致小梁网塌陷，房角闭合[7]。迟发型青光眼通常为开角型，可发生在术后数月、数年或几十年[8,9]，发病机制尚不清楚，可能与慢性炎症反应影响小梁网发育、残余的晶状体或玻璃体产生毒性损害小梁网、眼部异常发育导致白内障合并房角发育不良相关[10]。

三、先天性白内障术后青光眼的危险因素

1.手术年龄 目前认为，手术年龄术后继发青光眼的重要危险因素，较小年龄接受白内障手术，术后青光眼发病率较高。Ribiah对322例先天性白内障摘除手术患儿进行5年以上的随访，发现9个月是一个明显的术后晚期青光眼的阈值年龄，≤9个月的患儿术后青光眼发生概率是年长患儿的3.8倍[11]。Ruddle等[3]对101例先天性白内障患儿术后青光眼的发病情况进行研究发现，手术年龄与术后青光眼发病率呈负相关，第1个月进行白内障手术的患儿术后青光眼累计发生率为60.0%，第2个月为32.0%，第3个月为28.6%，第5个月为34.2%，第6个月为38.5%,第7月为22.2%，第8个月为12.5%。在Haargaard[12]以及Freedman等[2]的研究中也有类似的发现。因此，我们认为患儿手术年龄与术后青光眼的发生显著相关，但目前建议手术的时间仍不统一。有研究认为出生后1～2周内进行手术与术后青光眼的高风险相关[13]，虽然在生命最初几周内进行手术可使患儿获得最佳视功能，但也意味着青光眼发展的风险增加[14]。肖伟等[15]发现3个月前进行白内障手术与术后青光眼的发生有很强的相关性，3个月左右的患儿晶状体后囊及玻璃体组织尚未发育完善，撕后囊及周围玻璃体切除后易产生瞳孔阻滞，并与膨入后囊撕囊孔的玻璃体发生粘连，房水不能流到前房，继而虹膜膨隆，前房变浅或消失，眼压升高。也可能生命早期晶状体缺乏会改变或者导致过滤角的发育停滞，或是由于小梁网上的睫状肌缺乏调节和牵引，从而在某种程度上使小梁网结构变得紧凑和功能失调，还可能是一些物质或"细胞因子"从后房扩散到前房，改变了眼睛的流出机制[16]。3个月后小梁网可能已经充分发育，可以承受手术的压力或早期导致白内障的损伤能不会影响小梁网[3]。

2.小角膜 手术时角膜直径≤10 mm或9.5 mm被认为为小角膜。研究显示小角膜与青光眼的发生密切相关，是其重要危险因素之一[13]。Sharon 等[2]对先天性白内障术后儿童回顾性分析发现，白内障摘除术中角膜直径≤10 mm的眼睛术后4.8年比角膜较大的眼睛患青光眼的风险更高(分别为50%和20%)。文献报道了微角膜与青光眼发展的关系，较小的角膜可能反映了异常前节和细微的滤过角机制缺陷[17,18]，也可能是睫状体的形态发生了改变或前房角和小梁网畸形等导致了异常的房水流出[19]。

3.白内障类型 根据文献研究发现，先天性白内障术后无晶状体性青光眼危险性也可能与某些白内障类型相关，如完全性白内障和核性白内障。肖伟等[20]研究发现核性白内障摘除术后无晶状体青光眼的危险性是全白内障的3.759倍，这一结果与国外的研究结果类似[21]。在Frankfurt等[22]的研究中发现71只先天性白内障眼中有20只眼患有核性白内障，其术后与无晶状体眼青光眼的发生密切相关。

4.伴有其他眼部先天异常 除了小角膜外，永存性原始玻璃体增生症(persistent hyperplastic primary vitreous,PHPV)、眼前节间质发育异常综合征、先天性风疹综合征、持续的胎儿血管(persistentfetal vasculature,PFV)、瞳孔扩张不良、Lowe综合征也被认为是先天性白内障患儿术后青光眼的相关危险因素[4,20,23]。Back等[4]的研究发现发现对年龄进行调整后，PFV患者发生青光眼相关不良事件的几率是未确诊患者的3.1倍。肖伟等[20]发现小眼球、小角膜、PHPV、眼前节间质发育异常综合征患者术后无晶状体青光眼比例分别占病种总数的50%、62.5%、100%、100%，合并眼部其他先天异常的白内障患儿术后无晶状体青光眼占全部白内障摘除术后无晶状体青光眼总数的30.2%；因此他们分析认为以上四种先天眼部异常均影响到前房角及眼前节其他组织的正常发育，加之白内障手术的机械及术后炎症刺激极大地增加了无晶状体青光眼发生的危险性，因此这些眼部异常被认为先天性白内障摘除手术后发生无晶状体青光眼的主要危险因素。

5.中央角膜厚度(central corneal thickness,CCT) CCT近年来被认为是高眼压患者青光眼发病的危险因素，较薄的中央角膜厚度可能导致原发性开角型青光眼。在正常儿童中，CCT在出生时较厚，在生命72 h内逐渐变薄，后在未来几周内逐渐趋于稳定，这说明角膜在出生后继续发育[24]，这种现象可能与水合作用的调节，蒸发与透明度之间的关系有关[25]。Resende等[26]及Lupinacci等[27]均通过研究发现先天性白内障患儿早期手术使得CCT在测量中有较大的增加，白内障摘除后无晶状体儿童的CCT增加更明显，目前有推测CCT在白内障摘除术后增加的原因可能为手术对角膜的损伤影响或玻璃体对角膜的影响[28]。

6.多次手术 根据文献报道显示，额外的眼内手术已被确定为是先天性白内障患儿术后继发性青光眼的重要危险因素之一[29]。残留的晶状体蛋白和反复二次膜手术可能会增加术后炎症和小梁网损害，增加术后继发性青光眼的发生几率[30]。另外Walton研究也结果也显示大多数先天性白内障术后患者(78%)有明显的晶状体组织残留，其中一半(47%)需要进行二次晶状体手术，这支持了青光眼发展的危险因素[17]。

7.术后局部长期使用皮质类固醇 有研究表明早期使用大剂量类固醇激素可能会改变小梁网的微结构，甚至可能影响房角的正常成熟[31]，尤其是近年来青光眼发病率呈上升趋势。也有研究认为婴儿期大剂量皮质类固醇的应用可能影响房水流出，与青光眼的发生相关[32]。

四、先天性白内障术后并发青光眼的相关机制

1.与是否植入人工晶状体相关性青光眼 目前对于儿童先天性白内障摘除术后是否植入人工晶状体尚有一定争议，对此，不少眼科医生进行了相关研究。结果显示从青光眼发展的角度来看，未植入人工晶状体的患者比植入人工晶状体的患者术后青光眼的发病率高[33,34]，装有假性晶状体眼对术后青光眼的发生具有一定的保护作用[16,35,36]。在Kirwan[37]等以及Toshiyuki[34]等的研究中均发现，术后无晶状体眼组青光眼发病率明显高于假性晶状体组。Swany等[38]通过回顾性研究发现，357只眼中，原发性人工晶状体植入术的96只眼均未发生继发性青光眼，而261只无晶状体眼中有48只眼发生继发性青光眼。Asrani等[39]也有相同的发现，在其研究对象中接受一期人工晶状体植入术的患儿开角型青光眼的发病率为0.3%，明显低于术后无晶状体眼(11.3%)。但也有研究则未发现两者之前有明显差异[8]。针对无晶状体青光眼，现提出了几种可能的机制：(1)残留的晶状体材料阻塞房角导致房角阻滞[17]；(2)晶状体上皮细胞的暴露导致小梁网结构的改变并影响其成熟[31,40];(3)玻璃体的化学因素，以及异常的眼前段，导致房角的发育不良[1,39];(4)残留退化的晶状体蛋白可能对小梁网有毒性作用，并可能增加无晶状体性青光眼的风险[17,41]。而对于植入IOL后继发性青光眼发病率低这种情况也存在几种猜想：(1)化学理论，即IOL可作为玻璃体与小梁网之间的屏障，无晶状体眼内的对小梁网有毒的玻璃体化学成分可以进入小梁网，通过植入人工晶状体，阻止玻璃体内化学成分进入前房作用于小梁网；(2)机械原理:小梁网的支撑作用在失活细胞中丢失，这导致小梁网的组织紊乱或坍塌，其作为过滤器和活跃的代谢组织的双重功能作用丧失，人工晶状体支持了引流角，防止了小梁网在无晶状体眼中失去支撑力而塌陷[37,39,42]。

2.手术技术相关的青光眼 对于先天性白内障的患儿，其治疗目标是恢复视力，减少弱视和盲目的发生。现普遍认为对于晶状体致密的混浊区直径>3 mm的先天性核性白内障、已无法进行眼底检查或验光的先天性白内障、对侧眼已行手术治疗的双眼先天性白内障或已出现斜视或伴有眼球震颤等并发症的先天性白内障患儿，均应在全身条件允许的情况下尽早实施白内障晶状体的摘除[15]。在手术方式的选择上，患儿年龄不同，手术方式的选择上也存在差异。目前认为后囊连续撕囊术((continuous curvilinear capsulorhexis of posterior capsular,PCCC)和前部玻璃体切除术适用于8岁以下的儿童。1岁以上儿童单侧白内障和2岁以上儿童双侧白内障均可植入人工晶状体[43]。一些研究发现，现临床采用的原发性后囊切开术/玻璃体切除术使白内障患儿预后有所改善，并减少了术后早期并发症的发生[4],因此其也被认为是继发性青光眼的重要预测因素。Michaelides及其同事通过对其患儿随访发现，在发生无晶状体青光眼(aphakic glaucom,AG)的患者中，后囊切开术(posterior capsulotomy,PC)发生率为100%，而前玻璃体切除术发生率为53%；在直接比较中，61%的PC在未发生AG的眼睛中被观察到，而前玻璃体切除术的比例为35%，其数据显示完整的后囊膜可能与更低的无晶状体青光眼风险相关[44]。在一项日本学者的研究中发现，在手术方式上，平坦部入路术后发生青光眼的比例为14.9%，角膜缘入路术后发生青光眼的比例为1.6%，两者有显著差异[34]。相关文献认为薄膜覆盖的是一个不完全闭合的腔室角，完整的后囊膜可能通过阻止成熟房角结构(包括小梁网)暴露于玻璃体的潜在有害因素之下而起到潜在保护作用[39]，而婴幼儿白内障摘除手术影响了小梁网等组织结构的发育，手术机械损伤以及后囊膜切开术使玻璃体物质过早与小梁网接触等，增加了青光眼的发病概率[15]。

3.后发性白内障相关的青光眼 后发型白内障为术后残留的皮质或晶状体上皮细胞增生形成混浊所致，因儿童晶状体上皮增生活跃、有丝分裂旺盛，残留的晶状体细胞增生、移行、化生及产生胶原纤维，故术后后囊膜混浊(posterior capsule opacification,PCO)率可达100%，加之儿童炎症反应较成人重，术后虹膜色素反应、纤维素渗出也参与了PCO的形成，结果在瞳孔区后囊上形成机化膜，导致视力减退[15]。Kugelberg[46]通过动物实验发现后发性白内障与继发性青光眼之间有很强的相关性，幼兔晶状体切除术后残留的晶状体上皮细胞尤其是囊袋的周边部分上皮细胞增生过度，理论上随着继发性青光眼的发展，这可能导致部分或全部的房角和小梁网闭合。

五、随访

对于先天性白内障患儿而言，术后长期的随访和视力检测是十分重要的。Egbert 等[47]建议所有因先天性白内障接受白内障手术的患者，都应将青光眼评估作为眼科护理的常规部分。随着随访时间的延长，先天性白内障摘除手术后晚期青光眼的发生率逐渐增加，少数患儿甚至在10年后发病[11]。另有文献报道无晶状体青光眼可能在术后早期到多年后的任何时间发生，因此终生随访对术后继发性青光眼的筛查是十分有必要的[3,47]。Asrani等[48]建议术后第1年每3个月检查1次，此后建议每年进行两次检查，直到第10年,在此之后建议对患者终身进行1年1次的随访。在每次的随访中，建议所有接受先天性白内障手术的患者都要检查青光眼的信号，检查内容应包括测量眼内压和仔细检查视盘，对有严重小梁网色素沉着症和前虹膜根部粘连的病人，应特别注意观察远期是否有青光眼的发展可能[49]。

六、治疗

对于先天性白内障术后继发青光眼的治疗目前认为：通常首先选择药物治疗，局部-阻断剂、前列腺素抑制剂和/或全身性碳酸酐酶抑制剂(由于中枢神经系统抑郁的风险，阿法根不应该用于婴幼儿)，如果眼压不能通过药物恢复正常，则进行青光眼手术，如前房角切开术或小梁网切除术[1]，联合手术(小梁切除术联合丝裂霉素C)是先天性白内障手术后青光眼治疗中最常见的初始青光眼手术[50]。而作为小梁切除术的辅助手段，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)也被用于治疗青光眼，以减少小梁切除术中巩膜通道和巩膜瓣水平的成纤维细胞增殖[46]。

七、 总结

随着现代眼科技术的逐渐进步，先天性白内障患儿多数都得到了及时有效地治疗，但对于手术的方式，手术时间的选择仍然需要进行有效地评估，术前也需要对患儿进行全面细致的检查。继发性青光眼作为先天性白内障术后最常见的并发症之一需要临床眼科医生引起足够的重视，通过探讨总结，我们分析为了先天性白内障术后的危险因素以及相关发病机制，并且认为手术后的按期随访对预防青光眼的发生和发展是十分重要的，早发现早治疗也是防治术后继发性青光眼的关键。