基于PADIS指南浅谈脓毒症患者镇静策略

古丽菲热·塔依尔 杨春波 于湘友

作者单位:830054新疆乌鲁木齐,新疆医科大学第一附属医院重症医学科

脓毒症发病率高、病死率高,优化脓毒症治疗方案一直是重症医学领域研究的热点。在脓毒症发病过程中,炎症反应会兴奋交感神经并触发高代谢状态,加重机体负担,扰乱患者内分泌。将镇静治疗应用于脓毒症,能减轻患者交感神经系统的过度兴奋并降低代谢氧耗,使得机体组织维持在低代谢的“休眠”状态,从而减少各种应激及炎症损伤,减轻器官损害。因此,镇静是脓毒症治疗中的重要一环。美国重症医学会在2018年针对重症监护病房(intensive care unit,ICU)成年患者发布了疼痛、躁动/镇静、谵妄、制动及睡眠紊乱的临床实践指南,简称PADIS[1]。由于失控的炎症反应,脓毒症患者常表现为持续性低血压和器官功能障碍,病情复杂凶险,在ICU内具有一定的特殊性。笔者基于PADIS指南,对脓毒症患者镇静治疗的最佳模式进行探讨。

一、镇静深度

PADIS指南推荐对进行机械通气的危重成年患者使用浅镇静,且认为早前提出的浅镇静深度过深,并重新定义了浅镇静的适宜深度为Richmond躁动-镇静评分(richmond agitation and sedation scale,RASS)-2～+1。相关试验结果提示浅镇静与拔管时间缩短及气切率减少有关,而与90 d病死率、谵妄发生率及自我拔管无关。也正因如此,该项推荐的证据质量低,镇静深度对临床结果及患者认知功能的影响尚待进一步研究明确[1]。

机械通气是ICU脓毒症患者常见的一种呼吸支持方式,临床上常用右美托咪啶诱导重症患者达到浅镇静状态,以辅助行无创机械通气、高流量氧疗、夜间镇静及插管等操作。相关文献报道[2],对无创通气患者行浅镇静能够增加患者的舒适度及耐受程度,并有效减少氧气需求及呼吸做功。另一项前瞻性队列研究提示:与RASS评分在-5～-3的深度镇静患者相比,浅镇静脓毒症患者的ICU住院时间更长、28 d病死率更高[3]。国内相关研究也报道了脓毒症患者接受持续性浅镇静治疗能有效维持患者呼吸及循环的稳定、缩短机械通气时间及ICU住院时间[4]。另一项研究采用右美托咪啶联合瑞芬太尼的浅镇静方案,结果表明[5],能够有效减轻脓毒症心肌病患者的炎症反应,减轻心肌损伤,有效改善患者病情。但目前对脓毒症患者镇静深度的研究尚缺乏。综合现有的指南及研究仍建议临床上选择浅镇静。但最新研究比较了浅镇静及无镇静重症机械通气患者的临床资料,发现两者在90 d 病死率、ICU入住时间及谵妄发生率等方面差异无统计学意义[6]。因此,对脓毒症患者采用浅镇静是否真的优于深镇静或无镇静仍有待进一步研究。

二、镇静药物

PADIS指南推荐对机械通气的危重患者首选丙泊酚及右美托咪啶等非苯二氮卓类镇静药物进行镇静治疗。指南通过多项随机临床试验结果,比较丙泊酚、右美托咪啶与苯二氮卓类药物(劳拉西泮和咪达唑仑)等不同镇静药物的临床应用效果。相比苯二氮卓类药物,丙泊酚能缩短镇静维持时间,有助于患者提前拔管;右美托咪啶能降低患者的谵妄发生率,缩短机械通气持续时间及ICU住院时间[1]。丙泊酚与右美托咪啶在拔管时间与药物不良反应方面差异无统计学意义。虽然使用右美托咪啶的患者谵妄发生率更低且能够进行有效沟通,但当患者处于深镇静时不能单独使用右美托咪啶。故临床上需要根据患者的镇静深度、基础疾病、经济情况等个体化选用丙泊酚或右美托咪啶。

1.丙泊酚

丙泊酚作为ICU最常用的镇静药物之一,具有起效快、作用时间短、镇静深度易控制等优势。但在注射过程中,患者可能会出现血压下降、心动过缓等副反应。脓毒症时,患者的交感神经张力升高、血管扩张、有效循环血量减少,从而表现出伪低血容量的症状。而此时选用丙泊酚镇静治疗,可能会增加不良事件的发生风险。因此,为了避免加重低血压或休克病情恶化,需要在应用丙泊酚的同时严密监测血流动力学指标,动态调整给药速度,必要时给予血管活性药物以维持 血流动力学的稳定。Marler等[7]通过一项回顾性配对试验,比较了脓毒症患者在镇静治疗时,接受与不接受丙泊酚静脉持续输注的临床疗效差异。结果显示,脓毒症患者选用丙泊酚行镇静治疗并不会增加其对血管活性药物的需求、住院时长及病死率。从而证实了丙泊酚对脓毒症治疗的有效性及安全性。但在动物实验中,相比于吸入性麻醉药物,使用丙泊酚增加了盲肠结扎穿孔术(cecalligation and punctured,CLP)脓毒症大鼠模型全身炎症反应及病死率[8]。

2.右美托咪啶

右美托咪啶属于α2受体激动剂,同时具有镇静及镇痛的作用。由于右美托咪啶不仅能缩短苏醒时间、减少谵妄发生,还能增加机体对血管活性药物的反应性、降低对儿茶酚胺的需求,因此在脓毒症患者镇静治疗中常用。DESIRE试验对日本8家医疗机构超过200例的ICU脓毒症患者随机采用了不同镇静策略,结果表明对机械通气的脓毒症患者使用右美托咪啶,可显著降低C反应蛋白及降钙素原水平,进而有效缓解炎症反应[9];同时还能改善肾功能并显著降低28 d病死率[10]。另一项回顾性队列研究也报道[11],对机械通气的脓毒症患者使用右美托咪啶,能增加呼吸机脱机天数并显著降低28 d 全因病死率。国内相关研究提示[12]:右美托咪啶可能通过TLR4-MyD88-JNK信号途径,减轻脓毒症合并急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)患者肺损伤时的炎症反应;并且右美托咪啶镇静策略对机械通气脓毒症患者的肠屏障功能也具有保护作用,可显著降低多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)发生率[13]。

右美托咪啶的不良反应最常表现为低血压和心动过缓。SPICEⅢ试验亚组纳入83例机械通气的严重脓毒症患者,探讨右美托咪啶镇静治疗的有效性及安全性，结果表明右美托咪啶组与常规药物组在镇静开始48 h内对血管活性药物需求量相似;进一步做多变量分析发现,维持目标平均动脉压所使用的右美托咪啶与较低的血管活性药物需求相关[14]。另一项随机临床试验结果显示，对脓毒症患者使用右美托咪啶镇静治疗并不会改善28 d病死率,或减少呼吸机脱机天数[15]。该试验并未显示右美托咪啶的优越性,推测可能是由于基础镇静使用的咪达唑仑及阿片类镇痛药物与右美托咪啶发生交互作用,削弱了药效。

3.丙泊酚与右美托咪啶,哪种更胜一筹？

非苯二氮卓类镇静药物因其半衰期短、无药物蓄积、代谢过程不损伤肝肾功能、不会产生耐药性及精神依赖等特点而被认为优于苯二氮卓类药物。进一步比较右美托咪啶及丙泊酚在脓毒症患者镇静治疗中效果的一项回顾性队列研究结果显示，对两种药物在使用过程中都会令患者发生低血压、心动过缓等不良血流动力学事件,而且丙泊酚降低血压的程度更严重[16]。另一项交叉试验结果表明，维持同等镇静深度时,使用右美托咪啶,相比于丙泊酚,能减少脓毒症休克患者对儿茶酚胺类药物的需求[17]。而Nelson等[19]的研究结果显示,脓毒症患者接受丙泊酚或右美托咪啶治疗时,低血压、心动过缓等血流动力学事件的发生率相似。由于脓毒症患者外周血管阻力降低,在镇静药物的使用过程中更易发生循环抑制,因此,给药过程中需要严密观察患者的血流动力学指标变化,一旦出现不良事件应及时应对。

国内相关试验也证实[18],相比于以丙泊酚为基础的镇静方案,以右美托咪啶为基础的早期目标导向镇静能减轻脓毒症患者机体炎症反应,减少谵妄发生率,缩短ICU住院时间。另一项动物实验对脓毒症小鼠模型同时使用了右美托咪啶与丙泊酚,发现右美托咪啶组小鼠的胃肠道蠕动被抑制,造成了胃肠动力障碍,进而加速了脓毒症的病情发展。该结果提示,对于脓毒症伴有肠梗阻的患者应慎用右美托咪啶,而建议使用丙泊酚[20]。

右美托咪啶与丙泊酚作为非苯二氮卓类药物的代表,国内外有多项研究对二者在脓毒症患者镇静治疗中的有效性及安全性进行了比较。根据现有的研究结果,虽不能证实二者在病死率、呼吸机脱机等方面的疗效差别,但右美托咪啶能更有效抑制炎症反应并伴有更少的不良事件发生率。然而,这也并不意味着对所有的脓毒症患者来说右美托咪啶的效果都更佳。例如,肠梗阻患者则建议使用丙泊酚镇静策略。因此,脓毒症患者所用镇静药物需要根据患者的疾病状态及负性血流动力学不良事件耐受程度加以慎重选择,这也与PADIS指南镇静药物治疗原则一致。

三、总结

PADIS指南以重症医疗单元中各类机械通气的危重症患者为应用对象,就疼痛、躁动/镇静、谵妄、制动及睡眠紊乱等问题进行了临床实践的建议。脓毒症患者虽然存在特殊性,但是多项研究证实该类患者的镇静策略依然符合PADIS指南的推荐。对于脓毒症患者,仍建议使用浅镇静,但浅镇静是否为改善患者预后的最佳镇静模式仍需进一步论证;镇静药物选择推荐使用以丙泊酚与右美托咪啶为代表的非苯二氮卓类药物,而具体药物的选择需要根据患者的病情、基础疾病及经济状况等个体化选择。为优化脓毒症患者的治疗方案,仍需不断探索降低病死率、谵妄发生率且不会造成脑功能障碍的最佳镇静策略。