阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与心脏猝死

闫 慧 胡航源 黄 兵,3 张鹏珂 张 熙 幸世峰 孙理华 邢红云

(1. 新疆医科大学第五附属医院 心血管内科，新疆 乌鲁木齐 830000； 2. 武汉大学人民医院 门诊管理服务部， 湖北 武汉 430000； 3. 武汉大学人民医院 心血管内科， 湖北 武汉 430000)

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea, OSA)与心脏猝死(sudden cardiac death, SCD)是两大公共卫生问题。随着人口老龄化和肥胖症的发病率不断增加，OSA的发病率在国内外均有逐年增加的趋势。OSA影响着全球9%～38%的成年人[1]，其发生率不仅与身高、体重有关，还存在着性别差异，在男性中最为常见[2]。然而，人们对OSA的深入了解后发现，OSA与心血管疾病以及SCD之间的联系紧密，并正日益成为心血管事件风险的独立危险因素。但其中的病理生理机制至今仍没有明确的解释。本文结合国内外文献对OSA与SCD的病理生理机制和目前临床上常用的预防性治疗作一总结，以期为临床诊治提供参考。

1 OSA与SCD关系

OSA和SCD之间的关系密切，特别是发生在夜间的SCD，但直到最近才有较为系统的数据支撑这一关系。这些数据证明了OSA与SCD风险增加相关，尤其是在夜间睡眠时[3]。Gami等[4]对接受多导睡眠图监测(polysomnography, PSG)的10 701名成年人进行了15年的随访研究后发现，OSA患者的SCD多在12点至6点发生。而对照组的患者多在早上6点到晚上12点死亡，这与一般人群中SCD的日间峰值相一致。在随访中他们还发现睡眠障碍的严重程度可用来预测OSA患者突发SCD的风险程度。

此外，OSA与持续的室性心动过速和SCD有着独立的相关性。OSA与一些潜在的严重心律失常和心脏传导障碍有关[5]，其中包括伴有心脏停搏时间较长的窦性停搏、窦房结阻滞、房性及室性期前收缩、室性心动过速、房室传导阻滞、先天性长QT综合征(congenital long QT syndrome, LQTS)等。严重的心律失常和心脏传导障碍引起的心肌结构和电生理的重构，为心血管不良事件和SCD的发生创造有利条件。

2 OSA致SCD的病理生理机制

2.1 间歇性缺氧

OSA患者以反复的间歇性缺氧为特征性表现。长期间歇性缺氧使交感缩血管活性增强[6]，肺血管平滑肌细胞膜上的钾离子通道关闭，细胞膜去极化增强，Ca2+内流增多，肺血管收缩，导致持续性肺动脉高压；持续性的肺动脉高压致使右心室负荷加重并肥大，进而进展为心力衰竭。另外，大多数钾通道的mRNA表达与OSA和低氧血症的严重程度呈负相关[7]。这表明OSA的病情演变和低氧血症的持续发生，可能会导致心血管疾病的患病率和复杂性增加，SCD的发生率也增加。

此外，每个呼吸暂停和恢复通气的周期都伴随着动脉氧血红蛋白的去饱和、再饱和，可表现为心跳过速和血压激增，导致心肌氧需求量增加[8]。呼吸暂停结束时的低血氧饱和度和重复的去氧饱和作用，会导致心肌缺血、潜在的心律失常、室性的异位和心室的增厚[5]，为恶性室性心律失常和SCD的发生提供了病理基础。

2.2 心肌电生理性质不稳定

缺氧引起的心室肌电生理特性和心脏离子通道表达也发生变化。OSA的间歇性缺氧会增加心内膜L型钙通道的表达以及校正QT间期(QTc)和T波峰值与终点之间的间隔(Tp-e)延长，这是已知的易患室性心律失常和SCD的危险因素[9]。QT间隔代表心室去极化和复极化的心电图指标，它被认为是心室电生理不稳定性的标志，是发生恶性心律失常和SCD的危险因素[9]。最近的一项研究也表明[10]，缩短患有严重OSA患者的QTc离散时间可降低其发生心律失常和心血管疾病的风险。然而，Tp-e可以被用来测量心脏弥散和复极化，主要表现为诱发电的不稳定。OSA患者夜间心电图中的Tp-e延长增加了早期后去极化发生的可能性，并与室性心律失常和夜间SCD的发生关系密切[11]。这些复极异常的严重程度与OSA的严重程度直接相关，并可通过呼吸紊乱指数(apnea hyponea index, AHI)和夜间低氧血症的持续时间体现。

2.3 心肌细胞代谢异常

OSA患者间歇性缺氧时，心肌细胞处于代谢低能量状态，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)生成减少，ATP与二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)的比值降低，磷酸果糖激酶的活性和糖酵解过程增强，生成大量乳酸、腺苷、前列腺素等代谢产物，致使酶活性降低，局部组织血管扩张，组织血流量增多[12, 13]。随着ATP生成的不断减少，心脏表现出的负性肌力、负性兴奋、负性传导、负性变时作用，甚至出现窦性心动过缓等心律失常[14]。此外，心室恢复和复极时间的异质性增加与室性心律失常有关[5]。而心肌的活动可引起交感神经系统张力的增加，在复极储备减少的情况下引起致命性心律失常，并增加SCD的发生率。

2.4 氧化应激和炎症反应

OSA引起的低氧、高碳酸血症和压力性涌动，可能是血管活性物质释放和内皮功能损害的刺激因素，并可能导致威胁生命的全身炎症反应和血管功能损害[15]。活性氧(reactive oxygen，ROS)和氧化应激一直被认为与炎症反应启动和传播有关。炎症反应主要是由白细胞的激活、适应性改变和免疫/炎症信号通路介导[16]。一方面，大量的转录因子和信号通路被ROS调控，其中与OSA关系最密切的是缺氧诱导因子-1、核因子κB、激活蛋白1和核因子(红细胞衍生2)-样2[16]；另一方面，过量的ROS会增加粘附分子的聚集和炎症细胞因子的表达，降低一氧化氮的聚集，并促进内皮功能受损，导致全身炎症和氧化应激状态增强、髓过氧化物酶和氧化低密度脂蛋白水平升高[17, 18]。此外，氧化应激还与心肌肥厚、损伤、细胞凋亡和纤维细胞的活化有关，引起血管周围和间质纤维化的沉积[18]，从而导致心脏的传导障碍和结构改变。然而OSA患者与恶性心律失常和SCD发生风险的连接机制仍需大量临床证据来证实。

2.5 自主神经调节

在OSA患者中，有连续的自主神经功能改变，导致心律不齐易感性增强。急性低氧血症已被发现可引起反射性血管收缩、心率加快和交感神经系统活化[11, 18]。间歇性缺氧通过化学感受器和压力感受器的触发以及儿茶酚胺的释放，导致OSA的交感神经增强[8]。OSA患者出现呼吸暂停时，交感神经输入的减少、神经重构、非均匀的交感神经去神经化和负反馈失调以及病变心脏的重构，是产生、诱发和维持心律失常所必需的电生理基础[8, 19]。呼吸恢复时，迷走神经活动受到抑制，压力感受器增益降低，表现为不规则的呼吸模式[20]。然而随着交感神经的激活、病情程度以及夜间低氧血症发生改变，反复出现的呼吸暂停和苏醒会改变正常的血液动力学并引起循环中炎症标志物和氧化应激指标的升高[3]，心肌纤维化和结构重塑进展，导致心血管事件和SCD的发生。与正常睡眠相反，在OSA患者中，睡眠期间血压和交感神经活动不会下降[8, 18]。OSA患者伴随着高水平的交感神经驱动力，即使在休息的清醒过程中也是如此，并且与肥胖无关，这可能是由于化学反射运动增强所致[8]。

此外，OSA患者的心率变异性(heart rate variability, HRV)降低可能是由于心脏与呼吸通气的副交感神经中枢系统输入异常耦合所致[21]。这种异常的心血管变异程度可能与OSA的严重程度有关。HRV及其标准差的变化提示中度OSA患者交感神经张力增加且神经活动不协调，而重度患者的交感迷走神经活动反而减弱[22]。由此推测，OSA患者的心脏自主神经功能损害并不是单一的异常改变，很可能是涉及多种因素共同作用的结果。

2.6 胸内压的变化

阻塞性睡眠呼吸暂停时胸内压的巨大波动似乎足够引发心室的重构。上呼吸道梗阻产生负的胸内压，致使心脏硬膜内压力剧增。这些巨大的压力(高达65 mmHg)导致左心室后负荷增加，降低左室顺应性并增加心脏壁应力[11, 23]。扩张后的心房有效不应期急性缩短，胸内压急性变化，导致中心静脉容量增加[11]。这些机械性变化可促进离子通道的激活，导致心脏重构，增强心律失常的发生风险[9]。健康的受试者在接受模拟睡眠呼吸暂停时，胸内压增加后左心室后负荷急剧性增加[5]。在动物实验中，阻塞性呼吸暂停期间，胸腔内压力波动会导致心室复极改变，而中枢性呼吸暂停则未观察到这种变化，这主要与交感神经激活有关[24]。胸内压的负性变化反复出现、心室的扰动导致后负荷波动，致使左心室肥厚，心律失常的发生风险也大大增加[11]。总的来说，OSA可促进心房和心室的结构重塑，改变心脏电生理特性，进而诱发心律失常，增加SCD的发生率。

3 OSA相关SCD的防治

3.1 气道正压通气

适当的持续性气道正压通气(continuous positive airway pressure ventilation，CPAP)治疗可以降低OSA和高血压患者的血压水平[8]。CPAP能通过改善明显的低氧血症、降低交感神经活性和改善心室功能来降低室性心律失常的发生频率以及内皮素水平，有效地抵消OSA的夜间后果，包括间歇性缺氧、交感神经活性增加和血压升高[25]。然而CPAP在改善OSA患者心血管预后方面还存在争议。Gami等[21]在未接受治疗的患者中发现， 7%的患者发生SCD，而经CPAP治疗的患者中没有发生，这表明CPAP可能改善患者的SCD结局。但最近一项研究表明[26]，CPAP不能预防中度至重度OSA合并心血管疾病患者的心血管事件。有荟萃分析显示[27]，CPAP的使用与复合心血管事件、全因死亡和心血管死亡的减少存在关联，但该结论仅在观察性研究而非随机试验中得到证实。

此外，CPAP疗法在预防心脏病患者心律失常方面的作用，以及作为心律失常常规治疗辅助手段的潜力，仍有待大样本、多中心的随机对照试验证实。

3.2 植入式起搏器

OSA是需要植入式心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)治疗的恶性室性心律失常的独立危险因素。Garrigue等[28]研究显示，有心动过缓等症状的15例OSA患者预先放置ICD，并设定心房超速起搏15次/min，快于患者的平均夜间心率，患者的低呼吸指数得到显著改善。此研究提示，心房超速起搏可通过改善患者夜间间歇性缺氧症状，从而减少恶性心律失常和夜间SCD的发生率。然而，有荟萃研究认为，心房超速起搏似乎对中枢型睡眠呼吸暂停的患者有效，而在OSA患者中的作用尚不清楚[29]。但可以推断的是，起搏不能单独用作治疗与睡眠有关的呼吸系统疾病。为了阐明这些干预措施在睡眠呼吸暂停患者中的作用，仍需要进一步的研究。

4 小结

OSA是SCD发生的重要危险因素，OSA可导致间歇性缺氧、高碳酸血症、明显的胸内压波动和自主神经系统功能障碍，引起跨壁压力大幅变化、间歇性缺氧、全身炎症和氧化应激的长期上调，导致心脏结构和电重构，加重冠状动脉疾病并引起代谢功能的失调。这种功能失调的环境为房性和室性心律失常的发生提供了基础，随着疾病的进展可能将导致严重的致死性心律失常和SCD。然而OSA导致SCD发生的病理生理机制仍未完全阐明。因此，未来的研究应关注于OSA导致SCD的特异性分子机制的特征，并优先针对OSA相关的病理生理结果可能降低心律失常和SCD相关的发病率和死亡率。为了更好地确定预防性治疗SCD的靶点，未来的研究应将重点放在急性和慢性OSA导致心脏结构和电重构以及自主神经紊乱的机制探讨。

此外，目前常用于OSA的治疗方式仍存在较多缺陷，通过进一步研究OSA与SCD的病理生理机制，探索防治SCD的最佳干预策略将成为研究热点。