免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌新进展

罗梦珺 张丽瑾 陈若冰 陈 涛

(1. 三峡大学 医学院 & 国家中医药管理局中药药理/肿瘤科研三级实验室， 湖北 宜昌 443002； 2. 荆州市第一人民医院 儿科， 湖北 荆州 434000)

2018年《中国卫生统计年鉴》数据表明肺癌死亡人数约占所有肿瘤死亡人数的20%，其中老年人(60岁以上)最多，相比城市居民，农村及偏远地区居民肺癌患病率较高，主要原因为吸烟和空气污染[1-3]。目前肺癌主要的治疗方法是手术切除、放化疗等，疗效欠佳且毒副作用较大，达不到治疗初期的理想效果。靶向治疗逐渐成为NSCLC治疗的新方法，如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)，其在临床上有较好的疗效，可提高部分患者生存率，但极易产生耐药性[4]。免疫检查点抑制剂已被美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)批准用于治疗黑色素瘤、肺癌等实体瘤，其在有效性和安全性方面具备一定优势，为NSCLC治疗带来了新希望[5]。

1 免疫检查点抑制剂作用机制

正常人免疫系统能识别肿瘤细胞，树突状细胞(dendritic cell，DC)高表达主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)，MHC分为MHC-Ⅰ类和MHC-Ⅱ类分子，MHC分子与肿瘤抗原结合，形成肽-MHC分子复合物并递呈给T细胞，从而启动MHC-I类限制性细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)反应和MHC-Ⅱ类限制性CD4+Thl反应，促使肿瘤细胞凋亡。而实际中肿瘤细胞可逃避机体免疫识别与杀伤，在体内不断增殖生长，以致病情逐渐恶化，即免疫逃逸。其原因可能是抗原提呈能力下降、DC凋亡、抑制性细胞因子释放、T细胞抑制或凋亡等[6]。肿瘤细胞表面表达的能抑制T细胞活性、阻止T细胞免疫应答的相关靶点称为“免疫检查点”。免疫检查点抑制剂治疗主要通过阻断相关信号通路，使T细胞重新活化后能有效识别肿瘤从而产生免疫应答，有效地发挥抗肿瘤作用。免疫检查点抑制剂主要分为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)、程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)和程序性死亡配体1(PD-ligand 1，PD-L1)，临床上已逐渐应用于NSCLC。

2 单药治疗

2.1 CTLA-4抑制剂

CTLA-4也称为CD152，是一种主要表达在活化T细胞表面的抑制性受体，与T细胞共刺激因子CD28同源，拥有相同配体B7-1(CD80)、B7-2(CD86)[7]。当T细胞抗原受体(T cell receptor，TCR)被同源肽MHC激活时，CD28与其配体的结合能增强TCR信号，诱导T细胞活化和增殖[8]。CTLA-4在T细胞活化时迅速上调，与CD28竞争，由于CTLA-4亲和力远高于CD28，故CTLA-4在活化的T细胞表面表达后竞争抑制CD28与配体的相互作用，从而抑制T细胞活化，下调抗肿瘤反应，产生免疫逃逸[9]。

CTLA-4抑制剂伊匹单抗(ipilimumab)是一种可参与抗体依赖性细胞毒作用(antibody dependent cellular cytotoxicity，ADCC)的人IgG1型单克隆抗体，是第一个治疗晚期肿瘤患者的免疫检查点抑制剂。最初从转基因小鼠杂交瘤中分离出来，目前已被批准治疗晚期黑色素瘤，在治疗晚期NSCLC患者临床试验中也表现出较好的有效性和安全性[10, 11]。CTLA-4其他抑制剂(如tremelimumab)单药治疗及联合疗法正处于试验研究阶段[12, 13]。

2.2 PD-1/PD-L1抑制剂

与CTLA-4相似，PD-1作为一种免疫抑制跨膜蛋白，不在初始T细胞和记忆T细胞中表达，而在活化后的T、B淋巴细胞或NK细胞表面表达[7,8]。PD-1在正常机体内通过调节T细胞的免疫反应，抑制自身免疫应答，防止自身免疫性疾病的发生。PD-1配体分别为PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)，以PD-L1为主。PD-L1通常由巨噬细胞表达，炎症微环境中由活化的T、B、NK细胞和内皮细胞诱导产生。研究发现PD-L1在肿瘤细胞中也有表达，这与肿瘤预后差有明显相关性[14,15]。PD-1/PD-L1通路对肿瘤免疫逃逸的作用机制至今尚未完全阐明，可能是肿瘤细胞PD-L1表达上调，与T细胞表面的PD-1结合后抑制T细胞活性和增殖，也可能是通过诱导调节性T细胞(regulatory T cells，Treg) 分泌相关免疫抑制细胞因子，直接或间接抑制T细胞，下调肿瘤免疫反应，从而产生免疫逃逸[13]。

近年来多项临床试验表明PD-1和PD-L1抑制剂对NSCLC疗效显著。目前PD-1抑制剂纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)和PD-L1抑制剂阿特珠单抗(atezolizumab)的临床疗效已得到认可，并被批准用于肺癌治疗。经研究分析，与atezolizumab相比，nivolumab和pembrolizumab的客观缓解率(objective remission rate，ORR)较高，而且nivolumab的3～5级不良事件发生率较低[16]。

2.2.1 Nivolumab

Nivolumab是首个被FDA批准上市的针对PD-1的人源化IgG4型单克隆抗体，用于晚期或转移NSCLC的二线治疗，其单药在晚期NSCLC的治疗中安全性高且疗效持久，经治疗后大部分患者病情稳定[17-19]。在nivolumab治疗鳞状NSCLC的第二阶段单臂试验中[20]，选择117例接受过两次或以上治疗的患者接受3 mg/kg nivolumab静脉注射(每2周1次)，其中30例(26%)患者状态稳定，中位病程为6个月(95%CI：4.7～10.9)，20例(17%)报告了与治疗相关的3～4级不良事件，主要包括疲劳(4%)、肺炎(3%)和腹泻(3%)。在nivolumab第三阶段研究中发现，其对鳞状和非鳞状NSCLC患者的治疗均有效，且无论PD-L1表达水平如何，总生存率、有效率和无进展生存率均明显优于化疗组[21,22]。上述数据均证明nivolumab单药治疗NSCLC具有较好的疗效，安全性高，引起不良反应较轻，大部分患者可耐受。

2.2.2 Pembrolizumab

Pembrolizumab是靶向作用于PD-1的高亲和力人源化IgG4型单克隆抗体，多项针对晚期NSCLC患者的临床随机对照试验表明，pembrolizumab能明显延长患者的总生存期(overall survival，OS)和无进展生存期(progression-free survival, PFS)，有效率明显高于化疗组，且对PD-L1阳性表达(>50%)的NSCLC患者有更好的疗效和抗风险作用，常见不良事件多为乏力、瘙痒和食欲下降，无明显剂量和时间差异[23-25]。另有研究在3 425名晚期NSCLC患者中评估不同剂量pembrolizumab治疗晚期NSCLC的疗效和安全性[26]，研究发现pembrolizumab小剂量组(2 mg/kg)和大剂量组(10 mg/kg)疗效和安全性无明显差异，故每3周2 mg/kg可能是治疗晚期NSCLC患者的常规治疗剂量。

2.2.3 Atezolizumab

Atezolizumab治疗NSCLC效果显著，有望成为一线治疗药物[27]。一项2期随机双盲对照试验表明，atezolizumab组OS高于化疗组，且总体生存率与PD-L1高表达相关；atezolizumab组有11%患者发生3～4级不良事件，明显少于化疗组的39%，表明atezolizumab疗效较好且安全性较高[28]。Atezolizumab单药治疗PD-L1高表达的晚期NSCLC患者具有良好的耐受性，PD-L1的表达状态可用于预测患者atezolizumab治疗能否获益[29]。

除上述三种已上市抑制剂外，PD-L1抑制剂阿维鲁单抗(avelumab)和度伐单抗(durvalumab)也进入了第三阶段试验，疗效好且安全性较高，未来有批准投入临床治疗的可能[30]。

3 联合治疗

3.1 抑制剂联合化疗

在一项ipilimumab联合化疗(紫杉醇+卡铂)对晚期鳞状NSCLC的有效性和安全性的随机双盲对照试验中[31]，956例患者分别随机接受6个化疗周期的化疗+ipilimumab 10 mg/kg或化疗+安慰剂(频率均为每3周一次)治疗，获得完全、部分缓解及病情稳定的患者，从第3个周期开始每12周服用ipilimumab或安慰剂继续治疗；结果显示749人接受至少1次盲法治疗，其中化疗+ipilimumab组(388人)OS中位数为13.4个月，化疗+安慰剂组(361人)OS中位数为12.4个月；化疗+ipilimumab组不良事件的发生率高于对照组，主要为皮疹、瘙痒、腹泻等。Horinouchi等[32]研究也显示，在一线化疗中加入ipilimumab使鳞状NSCLC患者的总生存率略有提高，引起的不良反应相对较轻，联合用药时推荐剂量为10 mg/kg。此外，nivolumab和atezolizumab在分别联合标准剂量化疗治疗晚期NSCLC时疗效显著且耐受性较好，不良反应较轻[33]。

3.2 抑制剂间联合治疗

免疫检查点抑制剂单药治疗NSCLC的有效性和安全性在大量试验中已得到证实，而抑制剂联合治疗的效果和安全性逐渐受到关注。相关数据显示免疫检查点抑制剂联合治疗可显著延长NSCLC患者的OS，且PD-1抑制剂在治疗中似乎具有比其它抑制剂更高的功效和安全性[34]。一线nivolumab和ipilimumab联合治疗晚期NSCLC表现出持久的临床疗效和可控的安全性，使更多患者受益[35]。研究表明nivolumab联合ipilimumab具有更好的疗效和耐受性，且与单药治疗相比安全性更好[36]。另有研究表明，tremelimumab联合PD-L1抑制剂durvalumab可用于治疗NSCLC，具体临床疗效仍在评估中[37]。

4 展望

目前免疫检查点抑制剂逐渐成为肿瘤免疫治疗的热点，大量临床和实验研究可发现，免疫检查点抑制剂的有效性和安全性值得肯定。化疗加免疫检查点抑制剂治疗似乎被认为是大多数NSCLC患者新的标准一线治疗，无论EGFR或ALK是否突变，无论PD-L1表达如何，与单独化疗相比，其在NSCLC的治疗中仍存在优势，且毒性几乎无显著增加[38]。然而，PD-L1的表达状态对治疗效果十分重要，虽然对部分无PD-L1表达的肿瘤患者，免疫治疗药物剂量的增加会使其生存率有所升高，但其获益却明显低于PD-L1高表达患者，可见免疫检查点抑制剂并非能使所有患者受益[38]。目前对PD-L1不表达或低表达人群主要采取联合治疗，然而选择何种抑制剂联合方案及给药方式或何种生物标记物为标准来进行筛选等问题仍有待进一步探索[39]。

免疫检查点抑制剂费用高昂也是目前存在的问题之一。相比化疗药物docetaxel，PD-1抑制剂费用更高，即使对PD-L1阳性表达的肿瘤患者进行治疗，其增加的成本效益比仍大大超过100 000欧元/质量调整寿命年[40]。目前关于抑制剂在临床常规治疗中的适用剂量标准尚未得到准确判定，PD-1和PD-L1抑制剂是否存在显著差异？放化疗后用免疫检查点抑制剂替代治疗效果是否更好？都将成为我们今后探索和努力的方向。