头孢呋辛和阿莫西林对幽门螺杆菌根除治疗的效果比较

刘敏芝 李运泽 韦天灵 蔡怀阳 秦 敏

广西壮族自治区柳州市人民医院消化内科，广西柳州 545006

随着抗生素耐药率的不断升高，根除幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染仍然是一个挑战，我国Hp 对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率呈上升趋势[1]；与上述3 种抗生素高耐药率相反，目前我国Hp 对阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的耐药率仍很低[1-4]。然而四环素和呋喃唑酮在较多地区比较难以获得，对于初治失败或者青霉素过敏的患者可选用的抗生素非常有限，因而需要寻找一种对Hp 耐药率低且容易获得、不良反应小的抗生素加入抗Hp 的治疗。头孢菌素和阿莫西林的抗菌谱类似，且早年有体外药敏试验的研究[5]发现头孢呋辛、头孢克肟在体外对初次根除Hp 失败者所感染的菌株有良好的抗菌作用。近年1 项meta 分析[6]中检索分析提到国内外共有5 项研究提示青霉素类或头孢菌素类Hp 根除疗法的总根除率相当，但样本量有限；本研究拟通过比较头孢呋辛和阿莫西林在Hp 根除治疗的效果和不良反应发生率，寻找可以替代阿莫西林用于Hp 根除治疗的抗生素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017 年12 月至2020 年7 月在广西壮族自治区柳州市人民医院门诊确诊为Hp 感染的患者160 例，其中既往未曾行根除Hp 治疗的初治患者80 例，曾行14 d 铋剂四联方案（PPI+铋剂+两种抗生素）抗Hp治疗失败的复治患者80 例。按随机数字表法分为初治头孢呋辛组、初治阿莫西林组、复治头孢呋辛组、复治阿莫西林组，每组40 例。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均知情同意并签署同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 入选标准 年龄18～70 岁，男女不限；经14C 尿素呼气试验或13C 尿素呼气试验（UBT）检查阳性，确定为Hp 感染的患者；符合《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[7]Hp 根除指征。

1.2.2 排除标准 有严重心、肺、肝、肾功能不全及恶性肿瘤；伴妊娠或哺乳期妇女；对本研究所用药物过敏；患者不能正确表达自己主诉，不能依从本研究治疗方案；近1 个月内服用过抗生素、铋剂、H2受体阻滞剂和PPI；在复治患者中既往曾经使用过阿莫西林+呋喃唑酮抗Hp 治疗的患者。

1.2.3 终止治疗标准 治疗期间出现严重不良反应，患者无法耐受者；治疗期间出现其他疾病干扰本治疗者；失访；治疗期间妊娠。

1.2.4 治疗方法 各组均以雷贝拉唑肠溶片（成都迪康制药公司，批号：210107）20 mg/次、胶体果胶铋胶囊（山西同达药业有限公司，批号：151112701）0.2 g/次、呋喃唑酮片（山西云鹏制药有限公司，批号：F200602）0.1 g/次，2 次/d 口服，此外，头孢呋辛组给予头孢呋辛酯片（国药集团致君制药有限公司，批号：A210114 ）0.5 g/次，2 次/d，口服；阿莫西林组给予阿莫西林胶囊（珠海联邦制药股份有限公司中山分公司，批号：10120205013）1.0 g/次，2 次/d，口服；疗程均为14 d；强调服药期间及停药1 周之内禁止饮酒及含酒精饮品；用药期间每周随访1 次，记录药物不良反应，瞩患者每日记录服药情况；完全停药4 周后做14C 尿素呼气试验或13C 尿素呼气试验，阴性者为Hp 根除成功。

1.3 观察指标

比较各组患者的一般情况、Hp 根除率和不良反应的发生率。Hp 根除率分别以符合方案分析（per-protocol analysis，PP）和意向性分析（intention-to-test analysis，ITT）表示。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0 统计软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验；计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般情况比较

2.1.1 初治患者中两组一般资料比较 初治患者中两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

表1 初治患者中两组一般资料比较

2.1.2 复治患者中两组一般资料比较 复治患者中两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

表2 复治患者中两组一般资料比较

2.2 各组Hp 根除率比较

2.2.1 初治患者中Hp 根除率比较 初治头孢呋辛组和初治阿莫西林组Hp 根除率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），见表3。初治头孢呋辛组有3 例患者未能完成药物治疗，其中1 例因腹痛停药，1 例因上呼吸道感染停药，1 例无法坚持完疗程自行停药。初治阿莫西林组中2 例失访，2 例不愿意复查。

表3 初治患者中两组Hp 根除率比较[%，（n1/n2）]

2.2.2 复治患者中两组Hp 根除率比较 复治头孢呋辛组和复治阿莫西林组Hp 根除率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表4。复治头孢呋辛组1 例失访；复治阿莫西林组2 例不愿意复查，2 例失访。

表4 复治患者中两组Hp 根除率比较[%（n1/n2）]

2.3 不同治疗方式患者不良反应发生情况比较

患者均无严重不良反应，初治与复治头孢呋辛患者和初治与复治阿莫西林患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表5。

表5 不同治疗方式患者不良反应发生情况比较

3 讨论

我国Hp 感染率高达55%[8]，耐药形势严峻，药物敏感试验并不能在基层医院普及，因此需要不断寻找新的治疗方案。目前在我国《第五次全国Hp 感染处理共识报告》[7]推荐的7 种铋剂四联方案中，5 种方案抗生素组合中均含有阿莫西林，阿莫西林抗Hp 作用强，不易产生耐药，是根除Hp 治疗的首选抗生素。呋喃唑酮Hp 耐药率低（1.7%）[9]，多项研究均显示含呋喃唑酮的四联方案对Hp 初治及补救治疗均有较好的效果[10-11]。阿莫西林和呋喃唑酮联合运用根除Hp治疗为低耐药率抗生素组合，国内已有多项研究[12-13]证实含阿莫西林和呋喃唑酮的四联方案在根除Hp治疗中有较好效果。

青霉素过敏患者Hp 感染的根除治疗是临床实践中一个非常困难的问题。我国《第五次全国Hp 感染处理共识报告》[7]推荐方案用药中提出青霉素过敏者可用耐药率低的四环素替代阿莫西林。然而，四环素在临床实践中往往难以获得，且副作用发生风险较高。除去四环素，克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的Hp耐药率都非常高，我国对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星的耐药率分别高达67.2%、37.5%%、33.5%[14]，在无药敏结果支持的情况下经验性选用这些药物，根除效果差。耐药率高的抗生素联用无论在初治还是复治的患者中都面临根除失败的极大可能，因而寻找Hp 耐药率低的抗生素非常有价值。

头孢类抗生素是一类广谱半合成抗生素，本类抗生素的活性基团也是β-内酰胺环，与青霉素类有着相似的理化特性和作用机制，具有抗菌谱广、杀菌力强、对β-内酰胺酶较稳定以及过敏反应少等特点[15]。头孢菌素对胃酸的稳定性优于阿莫西林，生物利用度[16]较高。Hp 对头孢菌素耐药率很低，一代到三代头孢菌素耐药率均不超过2%[17]，国外一项研究比较了含阿莫西林或头孢克肟的三联方案，两种方案根除率比较差异无统计学意义（P >0.05）[18]。

青霉素过敏患者使用头孢菌素的安全性也是临床上关注的问题。事实上，青霉素和头孢菌素的交叉过敏不超过10%，由于阿莫西林和头孢菌素侧链结构相似，但此类反应主要存在于第一代头孢菌素中，第二代和第三代头孢菌素未见明显交叉反应，多项研究[16,19-20]表明在青霉素过敏患者中使用第二代和第三代头孢菌素是安全的。本研究选用二代头孢菌素头孢呋辛替代阿莫西林进行根除Hp 治疗，无论在初治患者还是复治患者中Hp 根除率和不良反应的发生率比较，差异均无统计学意义（P >0.05），故而用头孢呋辛替代阿莫西林联合呋喃唑酮进行Hp 根除治疗可获得相当的治疗效果。

此外，根据相关规定和要求，在使用青霉素的成员之一阿莫西林之前，必须先进行青霉素皮试，这在临床实践中造成了一定的不便。国内暂无关于头孢菌素皮试的权威文件或指南，其中，《中华人民共和国药典》[21]、《中华人民共和国药典临床用药须知》[22]、《抗菌药物临床应用指导原则（2015 版）》[23]和《新编药物学》[24]等权威资料均未对头孢菌素皮试做出明确规定。北京药学会抗生素专业委员会于2008 年发布《头孢类抗菌药物皮肤过敏试验高端论坛专家共识》[25]指出，如果药品说明书明确规定需要进行皮试则必须做；如果未明确规定，则需根据患者是否为过敏体质、既往药物过敏史、患者的患病严重程度等综合考虑是否进行皮肤过敏试验，该共识指出如果患者对青霉素类严重过敏，应禁用头孢类抗菌药物；如果患者对青霉素类一般过敏，可根据病情慎重地选用头孢类抗菌药物。本研究使用的头孢呋辛酯片为二代头孢，与青霉素交叉过敏风险低，对于部分患者青霉素一般过敏情况，可考虑使用，但本研究未纳入青霉素过敏或皮试阳性患者，下一步可考虑开展该方面进一步研究对照。

综上所述，含头孢呋辛、呋喃唑酮的四联方案对Hp 的根除率和含阿莫西林、呋喃唑酮方案的四联方案相当，在初次感染Hp 的患者中可以作为一线治疗方案，在经过初次治疗失败的患者中同样可以作为一线补救治疗的方案。头孢类药物口服前无需皮试，临床上容易获得，部分不适合使用青霉素的患者，头孢菌素有可能取代阿莫西林进行Hp 根除治疗。