依达拉奉对抑制放化疗副作用的研究进展

王月飞，孙石柱，李 南，金海峰（通讯作者）

（1 齐齐哈尔医学院生理学教研室 黑龙江 齐齐哈尔 161006）

（2 齐齐哈尔医学院解剖学教研室 黑龙江 齐齐哈尔 161006）

（3 齐齐哈尔医学院第二附属医院静脉用药调配中心 黑龙江 齐齐哈尔 161006）

随着癌症检测和治疗技术的进一步提高，近年癌症患者的生存率也随之提高。然而，癌症患者在接受化疗、放疗等治疗方法延长自身寿命的同时，对于想要改善治疗后生活质量的需求也随之增强。癌症患者的生活质量在很大程度上取决于治疗效果，以及治疗后产生的相关副作用。尽管癌症本身引起的症状随着治疗时间的推移会有所改善，但每次化疗、放疗之后产生的副作用将持续存在，而这些副作用则会显著降低患者的整体生活质量[1]。因此，如何有效减轻癌症患者接受化疗、放疗治疗之后产生的副作用，已成为一个急需解决的重要健康问题。依达拉奉（edaravone, EDA）作为一种强效自由基清除剂，最早于2001 年在日本被用于急性脑梗死的治疗，并于2017 年5 月，美国FDA 正式批准其用于治疗肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS），现已成为临床治疗急性脑梗死及肌萎缩侧索硬化的常规治疗药物[2]。近年，研究者发现依达拉奉可通过抗氧化、抗炎、抗凋亡等生物学机制，对化疗和放疗引起的正常组织、器官损伤的副作用有良好的抑制作用。

1.依达拉奉对化疗药物副作用的抑制作用

顺铂作为最广泛应用于各种实体肿瘤的化疗药物之一，已被用于治疗多种人类癌症，包括膀胱癌、头颈部癌、肺癌、卵巢癌和睾丸癌等。然而，顺铂会对人体的肾脏、胃肠道及神经系统，产生剂量依赖性的毒副作用，严重影响癌症患者的生活质量。研究者发现，依达拉奉可通过抑制与炎症相关核因子κB（nuclear factor kappa-B,NF-κB）信号通路的激活，从而有效改善顺铂导致的大鼠神经损伤及认知缺陷[3]。在顺铂引起的慢性肾损伤方面，张敏等[4]利用大鼠近端肾小管上皮细胞，通过体外实验证实，依达拉奉可通过抑制肾小管上皮细胞活性氧（reactive oxygen species, ROS）的过量产生、提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）的活性、降低脂质过氧化产物丙二醛（malondialdehyde, MDA）含量，并通过调节凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2、Caspase-3 的活性，从而抑制顺铂诱导的肾小管上皮细胞的活性氧的过量产生及凋亡，表现出对肾小管上皮细胞的良好保护作用。另外，依达拉奉通过抑制耳蜗毛细胞的凋亡及活性氧的过量产生，对顺铂引起的耳毒性具有良好的保护作用，可有效缓解听觉障碍[5]。化疗药物中的环磷酰胺主要用于治疗恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、视网膜母细胞瘤、小细胞肺癌，以及急性白血病和慢性淋巴细胞白血病等，但其有显著的神经毒性，导致患者的长期记忆缺陷及认知功能障碍。Singh 等[6]利用大鼠同时给予环磷酰胺和依达拉奉后，通过观察大鼠脑组织病理学改变，证实依达拉奉可通过抑制大鼠脑组织中乙酰胆碱酯酶的活性，从而改善环磷酰胺诱导的大鼠长期记忆及运动协调障碍。心脏毒性也是化疗药物最常见副作用。长期接受阿霉素或柔红霉素治疗的患者，心肌病的患病率极高，常常会出现室上性心动过速、室性早搏等症状。如果患者心律失常比较严重甚至会出现心脏衰竭，因此长期接受阿霉素或柔红霉素治疗的患者通常需要采取心脏保护措施。通过动物实验，研究者发现依达拉奉能够有效改善阿霉素诱导的心率下降、ST 段抬高、QT 间期延长、心律失常和心肌缺血，并降低心肌损伤标志物肌酸激酶和天冬氨酸转氨酶在血清中的高表达，表明依达拉奉对化疗药物引起的心脏损伤具有良好的保护作用[7]。

2.依达拉奉对放疗副作用的抑制作用

颅脑肿瘤如脑神经胶质瘤、脑膜瘤、脑垂体瘤、血管网状细胞瘤等，接受放疗治疗后的常见并发症之一是认知、记忆功能障碍。已有研究表明，这与放疗导致的海马神经元损伤有关。通过利用Morris 水迷宫等实验研究，研究者发现依达拉奉通过保护海马齿状回亚颗粒区（SGZ）的神经元免受照射后细胞死亡的影响，从而有效改善大鼠的空间记忆缺陷[8]。更为重要的是，依达拉奉能够有效抑制放疗引起的脑组织中神经干细胞的凋亡，并恢复其分化能力，然而对放疗所致脑肿瘤细胞的死亡并未见任何保护作用。一项临床研究项目同样证实，在154名鼻咽癌患者接受放疗治疗过程中，给予依达拉奉后，约61%的患者神经症状明显改善[9]。因此，依达拉奉可作为一种良好的防止放疗所致脑损伤的有效保护剂。另外，放疗后产生的副作用还包括严重的口腔黏膜炎、口腔溃疡，以及唾液腺萎缩引起的唾液分泌减少等，特别是在头颈部癌症患者接受放疗之后会常常出现。牛艳红等[10]证实，依达拉奉可通过降低活性氧的过量产生及抑制血清中白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）的含量，有效抑制放疗引起的大鼠口腔黏膜充血、水肿、点状红斑，以及溃疡的形成。另外，利用体外原代培养的腮腺腺泡细胞，Sakurai 等[11]发现，依达拉奉能够有效改善放疗所致腮腺腺泡细胞的功能障碍，提示依达拉奉对唾液腺具有良好的保护作用。

综上所述，依达拉奉能够有效降低化疗和放疗产生的诸多副作用，可作为癌症治疗过程中的良好辅助药物。近年，以免疫检查点抑制剂为代表的癌症免疫治疗，已成为癌症精准治疗的一种新型治疗手段，并且已在多种癌症治疗中展现出良好的治疗效果。然而，免疫治疗药物同样给癌症患者带来了不可回避的问题，即免疫治疗后的毒副作用。进一步深入研究依达拉奉对免疫治疗毒副作用的抑制作用，以及对正常组织、器官的保护机制，对于提高癌症患者的生活质量具有重要意义。