CD38单克隆抗体治疗复发难治多发性骨髓瘤的疗效

张丹丹 王 华

滨州医学院第二临床医学院 山东 烟台 264003

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种由单克隆浆细胞在祖细胞的骨髓中增殖并产生大量异常免疫球蛋白所引起的疾病。MM约占恶性肿瘤发病的1%，近几年的发病率呈逐渐升高的趋势，已成为发病率仅次于淋巴瘤的第二大血液系统恶性肿瘤。2018年全球有159 985和106 105例新发及死亡MM患者，位居所有癌症新发及死亡的第22和18位[1]。该病在中老年人中多发，中位年龄66～70岁。男性患者发病率较女性患者略高。其特征是由于骨髓中克隆浆细胞的积累与其他细胞产生相互作用，同时与积聚的免疫球蛋白或免疫球蛋白链共同作用，导致骨、肾、血液等出现临床症状[2]。

近年来随着蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitors，PIs)、免疫调节药物(immunomodulatory drugs，IMiDs)以及自体造血干细胞移植(autologous-hematopoietic stem cell transplantation，ASCT)在MM患者中的应用并与标准化疗相结合，MM患者的生存期显著延长，但所有患者最终都会复发。这主要是由于对治疗产生耐药性、相关的克隆增殖和亚克隆分化。对PIs和IMiDs都难治的患者预后较差，中位总生存期(overall survival，OS)仅为15个月[3]。因此需要继续寻找新的积极的治疗方案。本文将对CD38单克隆抗体作用机制及两种CD38单克隆抗体isatuximab和daratuumab治疗复发/难治MM(relapsed/refractory multiple myeloma，RRMM)的治疗进展作一综述。

1 CD38单克隆抗体的作用机制

CD38分子是一种II型跨膜糖蛋白，具有较短的N端细胞质mic尾和较长的细胞外结构域，没有内部信号结构域。约90%的CD38分布在细胞膜上，剩余约10%的CD38分布在其他细胞器上。CD38经催化NAD+转化发挥生物活性。CD38对β-NAD和β-NAD的衍生物具有催化活性，可通过调节细胞内Ca2+的浓度发挥作用。CD38分子活性结构部位朝向细胞膜外，因此产物也分布于细胞膜外表面。CD38在促进肿瘤细胞生长及免疫逃逸方面具有重要的功能。CD38在各种造血细胞和某些炎症中呈低或中水平表达，但CD38在所有MM细胞上都清晰而均匀表达[4]，这表明这种分子是抗体治疗的最佳靶点。此外，CD38也在自然杀伤细胞和单核细胞上表达。基于此，靶向CD38的单克隆抗体已成为一种治疗MM的重要的治疗措施。

Daratumumab是第一种用于治疗MM的人源化免疫球蛋白G1-κ型CD38单抗，与表达CD38的恶性细胞具有高亲和力，并通过多种作用机制诱导肿瘤细胞死亡，其较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用活性使得即使在具有免疫抑制功能的骨髓间质细胞存在的情况下仍然能够杀伤MM细胞。自然杀伤细胞在daratumumab抗骨髓瘤细胞活性中发挥了关键作用。自然杀伤细胞上的CD38是daratumumab诱导免疫调节所必需的，其表达仅限于具有效应功能的自然杀伤细胞，CD38+自然杀伤细胞启动骨髓瘤患者的免疫系统；此外，daratumumab诱导与自然杀伤细胞活化相关的CD38蛋白快速降解，留下活化的CD38阴性自然杀伤细胞群。Daratumumab靶向CD38+自然杀伤细胞也能促进单核细胞活化，诱导T细胞共刺激分子(CD86/80)的增加，增强体内外单核细胞抗MM吞噬活性，并通过CD28结合刺激T细胞的扩张。几乎所有daratumumab耐药患者骨髓瘤细胞中都保留了可靶向的未突变CD38，但这些细胞被受损的效应细胞包围[5]。

Isatuximab可诱导CD38的内化，但不能诱导其从骨髓瘤细胞表面显著释放。Isatuximab诱导CD38表达较高的骨髓瘤细胞凋亡，使高表达CD38 的骨髓瘤细胞对硼替佐米和地塞米松敏感性增加，但不能使低表达CD38的骨髓瘤细胞直接跨膜信号诱导凋亡。低表达CD38和高表达CD38的肿瘤性浆细胞均可触发抗体依赖性细胞毒性。而抗体依赖性细胞吞噬仅由高表达CD38 的骨髓瘤细胞触发。少于50%的患者(CD38水平升高的患者)可能触发补体依赖性细胞毒性。此外，isatuximab可以在体外清除高表达CD38的 B细胞前体和自然杀伤细胞，自然杀伤细胞通过激活、衰竭和吞噬的方式清除肿瘤细胞[6]。

2 Daratumumab

2.1 Daratumumab单药治疗 早期的Lokhorst等[7]和Lonial等[8]研究了daratumumab单药抗肿瘤活性。Lokhorst等探索了不同剂量的daratumumab治疗RRMM患者的疗效，给出的推荐剂量为16 mg/kg。给予daratumumab 16mg/kg治疗后RRMM患者总反应率(overall response rate，ORR)达36%。Lonial等研究发现，106例RRMM患者接受了daratumumab(16 mg/kg/周，持续8周；随后16周中每两周1次；之后每4周1次)。研究结果显示ORR为29%，中位随访9.3个月之后，中位无进展生存期(progression free survival，PFS)为3.7个月。Usmani等[9]发现，daratumumab单药治疗RRMM患者中位随访时间36.6个月之后的ORR为30.4%，中位OS为20.5个月，3年OS率为36.5%。发生率较高的3-4级不良事件(adverse events，AEs)是贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和感染。Chari等[10]纳入348名RRMM患者接受daratumumab单药治疗，ORR达到了23%。3-4级输注相关反应(infusion related reactions，IRRs)发生率为8%，主要发生在第一次输注期间。但一项回顾性分析[11]显示daratumumab单药治疗RRMM疗效甚微，ORR为23%，但中位PFS和OS分别为1.9个月和6.5个月，显著低于上述两项研究。

2.2 Daratumumab联合蛋白酶体抑制剂 Palumbo 等[12]进行的一项 III期试验比较了Vd方案(硼替佐米和地塞米松)与DVd方案(daratumumab+Vd)的疗效及安全性。该研究包括498例RRMM患者，约有50%患者既往治疗方案包含PIs和IMIDs。中位随访时间40个月以后，DVd组的中位PFS为16.7个月，较Vd组的 7.1个月明显延长。对于既往接受≤3线方案的患者，DVd组的中位PFS为18.0个月，而Vd组为7.3个月；两组来那度胺难治患者的中位PFS分别为7.8和4.9个月；两组ORR分别为85%和63%。此外，DVd组约14%的患者微小残留病(minimal residual disease，MRD)持续阴性，而Vd组为2%；3-4级血液系统AEs发生率比较显示，就血小板减少和中性粒细胞减少而言，DVd组较Vd组高。而贫血发生率DVd组较Vd组略低。45.3%的患者出现IRRs，大多数为1-2级，仅8.6%的患者为3级，其中98.2%发生在第一次输注时。Chari等[13]开展的一项Ⅰb期研究评估了DKd方案(daratumumab联合卡非佐米和地塞米松)的疗效，该研究所纳入的85例RRMM患者中60%的患者对来那度胺难治，研究结果显示，中位随访16.6个月后，ORR为84%，其中60例患者获得至少非常好的部分缓解(very good partial response，VGPR)；总体中位PFS未达到，来那度胺难治患者的中位PFS为25.7个月。31%的患者发生3～4级血小板减少(26例)，21%患者发生3～4级中性粒细胞减少(18例)，而有19%的患者发生3～4级感染(16例)。Dimopoulos等[14]的Ⅲ期临床研究进一步证实了DKd方案的疗效，该研究共纳入466名RRMM患者，随机分为Kd 组(卡非佐米+地塞米松)和DKd组，研究发现，在中位随访了17个月以后，Kd组中位PFS为15.8个月，DKd组中位PFS未达到；两组的ORR分别为84%、75%，DKd组患者12个月的MRD阴性率为18%，Kd组为4%。

2.3 Daratumumab联合免疫调节剂 来那度胺与daratumumab存在协同作用，可加强对MM的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，显著增加骨髓瘤细胞的裂解。Plesner等[15]评估了DRd方案(daratumumab+来那度胺+地塞米松)的疗效和安全性，在中位随访32.5个月后，既往接受中位2线治疗的32例患者ORR为81%，其中22例患者达到VGPR，14例患者达到完全缓解(complete response，CR)或更好；中位PFS和OS均未达到，24个月PFS为69%，24个月OS率78%。3级以上AEs以中性粒细胞减少、贫血及血小板减少最为常见，其发生率分别为78.1%、12.5%和12.5%。Jonathan等[16]比较了Rd方案(来那度胺+地塞米松)和DRd(daratumumab+Rd)的疗效，其主要终点是PFS。569例RRMM患者随机进入DRd组和Rd组接受治疗，直到疾病进展或出现严重的毒性反应。DRd组中位PFS为45.8个月，明显长于Rd组(17.5个月)，且既往接受1线治疗的患者PFS获益更大；此外，患者疾病进展或死亡的风险降低了56%。DRd组硼替佐米难治性患者和高危细胞遗传学患者的疗效显著。DRd组的ORR显著高于Rd组(93% vs 76%)，DRd组中有87例患者持续MRD阴性(30.4%)，而Rd组中仅有15例患者达到MRD阴性(5.3%)，明显低于DRd组。两组的中位OS均未达到，42个月的OS率分别为65%和57%。在安全性方面，3-4级中性粒细胞减少症(56%vs42%)、肺炎(16%vs10%)和腹泻(10%vs4%)以DRd组发生率高于Rd组，而贫血(18%vs22%)和血小板减少症(15%vs16%)则是Rd组略高于DRd组。亚组分析中≥75岁患者获得的安全性及有效性结果与总体人群报道的结果一致。Chari 等[17]评估了DPod方案的疗效，103例RRMM患者接受daratumumab(16 mg/kg 第1～2周期，每周1次；第3～6周期，每两周1次；之后每4周1次)+泊马度胺(4 mg/d，第1～21天/周期)+地塞米松(40 mg/周，>75岁患者20 mg/周)，结果显示，ORR为60%，CR率为9%，VGPR率为25%；中位随访时间为13个月，中位PFS和OS分别为8.8个月和17.5个月。77%患者出现3～4级中性粒细胞减少，其他较为常见的AEs还包括贫血(28%)、血小板减少(19%)和肺炎(10%)。另一项Ⅱ期研究进一步证实了DPod的疗效，112例RRMM患者均接受过含来那度胺的方案(其中75%的患者对来那度胺具有难治性)，研究结果显示患者ORR为77.7%，来那度胺难治患者的ORR为76.2%。中位随访时间为17.2个月，中位PFS未达到，12个月时PFS率为75.1%[18]。

2.4 Daratumumab联合Venetoclax Venetoclax是一种口服BCL-2抑制剂，可靶向抑制BCL-2的生物功能，该药物在治疗许多血液系统恶性肿瘤时显示出有效活性，大约20%的骨髓瘤患者会表现出与高Bcl-2表达相关的t(11，14)，这使得venetoclax拓宽了复发或难治性MM患者的治疗选择。目前Kaufman等[19]评估了daratumumab+venetoclax+地塞米松组成的VenDd治疗方案和daratumumab+venetoclax+硼替佐米+地塞米松组成的VenDVd方案治疗RRMM患者的安全性和有效性。该研究的第1部分纳入的24名RRMM患者细胞遗传学检查显示存在t(11，14)，给予VenDd方案治疗。第2部分纳入的24例RRMM患者不考虑患者细胞遗传学异常，接受VenDVd方案治疗。两组ORR分别为96%和92%，≥CR率分别为54%和42%。

3 Isatuximab

3.1 Isatuximab单药治疗 一项I期多中心剂量递增研究评估了isatuximab单药治疗的安全性及疗效，84例RRMM患者接受剂量从0.000 1 mg/kg到20 mg/kg的isatuximab单药治疗，MTD未达到，47.6%的患者在用药第一个周期出现IRRs，94%的患者为1～2级。在疗效方面，isatuximab10～20 mg/kg治疗的患者的ORR为24%，中位PFS为3.7个月[20]。

3.2 Isatuximab联合蛋白酶体抑制剂 Maiolino[21]等对isatuximab+卡非佐米+地塞米松组成的Isa-Kd方案与卡非佐米+地塞米松组成的Kd方案进行了比较，结果显示，302例RRMM患者随机分为Isa-Kd组和Kd组，中位随访时间为20.7个月，Isa-Kd组中位PFS未达到，而Kd组为19个月，两组ORR分别为86.6%和82.9%，两组二代测序MRD阴性率分别为41%和23%。

4 小结

CD38单克隆抗体无论是单药还是联合PIs或IMiDs治疗均可提高RRMM患者的ORR，也可延长PFS及OS。而CD38单克隆抗体与PIs、IMiDs等药物组成的联合治疗方案的疗效明显高于单药治疗。在安全性方面，加入CD38单克隆抗体并未增加AEs风险，IRRs大多数为1-2级，程度轻，易控制。因此，CD38单克隆抗体或将成为治疗RRMM患者的主要手段。此后还需更多的随机对照研究进一步证实CD38单克隆抗体的疗效及安全性，以及确定更为适宜的联合用药方案，用以指导临床治疗。