E r：YAG激光治疗原发性舍格伦综合征的临床疗效

汪声明，李芳芳，吴 尧，史新连

（1.徐州医科大学附属淮安医院口腔科，淮安 223001；2.徐州医科大学附属淮安医院眼科，淮安 223001）

舍格伦综合征（Sjögren Syndrome，SS）为口腔科常见的自身免疫性疾病，人群中发病率为0.9%，女性发病率占比较高，男女比例约为6∶1[1]。SS患者的口腔主要表现为口腔干燥、自发性腺体及导管炎症、口腔黏膜炎症或溃疡、念珠菌感染等[2]。SS可分为原发性舍格伦综合征（primary SS，pSS）和继发性舍格伦综合征（secondary SS，sSS），病变局限于泪腺和唾液腺者，称为pSS[3]。

Er：YAG激光（Erbiu：Yttrium-Aluminum-Garnet Laser）照射细胞后活性提高，并能产生相应生物学效应，在止血、抗炎、镇痛方面被广泛应用[4]。相关研究发现通过激光照射实验动物腺体可以达到促进唾液腺分泌的目的[5]。Onizawa等[6]在其研究中使用激光照射大鼠腺泡中的Par-C10细胞，发现低分子质量激光能够有效地促进该细胞的增殖。Simões等[7]在一项病例报道中对pSS患者使用激光疗法，并取得了良好的效果。基于之前的文献，激光在SS患者中的应用仅局限于病例报道和小样本量的实验，长期疗效尚未得到证实。由于sSS全身干扰因素较多，因此本研究仅纳入pSS患者，本实验目的为研究Er：YAG激光治疗pSS的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入2019年1—12月在徐州医科大学附属淮安医院被诊断为pSS的患者，共计79例（43~82岁）。所有患者实验开始前进行常规体检，告知研究目的、治疗方案及可能发生的不良反应。纳入实验的患者均同意相关治疗方案，签署知情同意书。本实验所有治疗方案均获得徐州医科大学附属淮安医院伦理委员会的认可和授权。

1.2 pSS诊断标准[8]

（1）眼部症状：a.持续3个月以上的干眼症症状；b.眼部异物感；c.持续3个月以上每天使用人工泪液3次或以上；（2）口腔症状：a.持续3个月以上的口干症状；b.持续反复发作的吞咽时唾液腺肿大；c.进食时需要使用液体帮助吞咽；（3）眼部体征：Schirmer’s检查结果异常（＜5 mm/5 min）；（4）病理学检验：小涎腺切片示涎腺淋巴细胞灶性聚集；（5）口腔体征：a.无刺激时唾液分泌；b.唾液腺造影结果异常；c.唾液腺放射性核素显像异常；（6）免疫学检查：抗-SSA、抗-SSB、类风湿因子阳性。出现以上6项中的4项［须包含（4）和（6）中的一项］，或是出现（3）~（6）中任意3项，即可诊断为pSS。

1.3 纳入标准

（1）符合pSS诊断标准；（2）无其他自身免疫性疾病；（3）无呼吸、心血管、消化系统疾病或病情经治疗处于稳定状态；（4）腮腺区无皮肤病，无腮腺手术史；（5）无精神疾病，能够理解治疗内容并能配合治疗，不在孕期或哺乳期内。

1.4 治疗方案

采用随机数字表法将患者进行编号，编号为奇数者分入治疗组（共39例，43～76岁），编号为偶数者分入对照组（共40例，43～82岁）。治疗组由同一位医师使用Er：YAG激光治疗机（KEY11，KaVo公司，德国，激光参数：200 mJ/pulse，20 Hz，4W）照射患者双侧腮腺区各照射点。每个照射点每次照射30 s，共4 min，每周2次（周一和周四），共进行4周。为使治疗具有可操作性和可重复性、治疗结果具有可比性，将4个点作如下定义：颞下颌关节区至下颌角连接线及其2个三等分点（图1）。对照组患者使用同样的光纤头并对相同的部位和相同的时间进行“照射”，但机器处于不发出激光状态。首次治疗后对患者进行口腔卫生宣教，要求其保持良好的口腔卫生习惯并在治疗期间不可服用M受体激动剂或其他促进分泌药物。如有不良反应及时就诊并终止实验，进行相关治疗。患者于第5周复诊，采用临床检查和问卷调查的方式对治疗效果进行评估，并记录评估结果。本实验受试者、评估者均不知患者所在分组，在完成实验及统计学分析后予以揭盲。

图1 Er：YAG激光照射点位示意图

1.5 评价指标

1.5.1 唾液分泌量[9]要求患者在早餐2 h后进行测定，测定之前要求患者不刷牙，不漱口，不做咀嚼、说话、大笑等面部运动，静坐休息15 min后，在接下来的10 min内，用量杯收集患者唾液，并记录患者分泌唾液的容积。

1.5.2 黏膜症状改善情况 愈合：黏膜病损消失；好转：黏膜病损范围减少；无效：黏膜病损范围无明显变化。愈合率=病损愈合数/该病损总数×100%。

1.5.3 口腔干燥量表（XI）[10]用于评价患者口腔干燥症状，包括11个项目，每个项目1~5分，总分11~55分，得分越高说明口腔干燥症状越明显。

1.5.4 通用口腔健康评估指数（the General Oral Health Assessment Index，GOHAI）[11]包括12个项目，分别在口腔卫生、生理功能、疼痛、不适感和精神功能等方面予以评价，每个项目1~5分，总分12～60分，总分越高说明具有更好的口腔健康状态。

1.5.5 视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS） 用于评估患者口腔疼痛症状，方法为使用一个刻度为0~10的直尺，直尺的一端为0，表示为感觉不到疼痛；另一端为10，表示疼痛难以接受。将直尺有刻度的一面面向患者，让患者在直尺上标出能代表自己疼痛程度的相应位置，并记录分数，分数为0~10分。

1.6 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析。计量资料行正态分布检验，符合正态性则使用独立样本t检验。计数资料的比较采用卡方检验。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 一般情况

本研究为为期1年的随机、双盲临床实验，根据纳入标准，共纳入79例患者进入实验，治疗组39例，对照组40例。未完成实验、未能如期复诊或有不良反应终止实验者视为失访，失访数为5。其中治疗组3例失访：未完成复诊2例，不良反应1例。对照组2例失访：未完成实验1例，未如期复诊1例。最终治疗组纳入统计36例，对照组纳入统计38例。

2.2 两组患者基线资料差异和不良反应

共有74例患者纳入统计学分析，两组患者的基线资料差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料比较

治疗期间，治疗组有1例患者治疗后自诉有张口不适症状，遂停止治疗并观察，1 d后症状消失，后未诉有相似症状。其余患者均未诉有不良反应。

2.3 唾液分泌量变化

经过4周的治疗后，唾液分泌量检测结果显示，治疗组患者的唾液分泌量高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 唾液分泌量变化（mL）

2.4 黏膜症状改善情况

治疗组患者黏膜症状愈合率高于治疗组（P<0.05），见表3。

表3 黏膜症状改善情况（个）

2.5 主观症状评分

主观症状方面，治疗4周后，治疗组患者XI、VAS低于照组，GOHAI高于对照组（P均＜0.05），见表4。

表4 各种主观症状评分

3 讨论

SS是一种主要累及唾液腺、泪腺等外分泌腺的自身免疫性疾病。发病原因尚不明确，一般认为该病的发生主要与病毒、遗传和环境因素的共同作用有关[12]。病理机制主要为腺管上皮细胞或腺体表面受体发生变化，导致淋巴细胞发生归巢效应，淋巴细胞在腺体周围异常浸润，破坏腺体，使唾液及泪液分泌减少[13]。临床上pSS患者多因口腔干燥或由其引发的黏膜症状就诊，80%患者出现唾液分泌下降症状。唾液具有润滑、杀菌作用，对维持口腔正常生理功能、保持口腔微生物稳态具有重要作用。唾液的缺乏可继发多种疾病，如猖獗龋、溃疡、黏膜炎症、念珠菌感染、牙周病等[14]。

目前pSS的治疗方法主要有唾液替代治疗和促分泌药物治疗。人工唾液主要成分通常为羧甲基纤维素钠、山梨糖、木糖醇等[15-16]。但此种治疗方法由于作用时间短并且与生理性唾液成分相差较大，其治疗效果不稳定，且需多次长期使用，对患者依从性要求较高。当前促分泌药物主要有毛果芸香碱等，但是因其激动M受体无特异性，因而在激动唾液腺M受体的同时，也可以同时激动其他如呼吸系统等的M受体，出现心悸、多汗、消化道应激等副反应，从而限制了其应用范围[17]。

激光具有单色性、散射极小等特点，因此照射时能量比较集中，且易于控制。当激光作用于组织时，其能量能够被组织表面中的水分子、蛋白质和其他大分子吸收，从而产生相应的生物学效应[18]。Er：YAG激光是波长为1.064μm的近红外激光，波长位于水的吸收峰（2.95μm），具有较高的吸收系数及较强的穿透性。当激光的能量在组织中传播时，易发生弥散，产生的热量在组织中传播范围广泛且深度较为理想[19]。Suardi等[20]研究发现，激光发出的能量能够穿透细胞膜，传达到细胞内细胞器，提高ATP水平，提高增殖能力和细胞所对应的生物学功能。Morcos等[21]在其动物实验中发现，使用低能量激光照射大鼠一侧下颌下腺后，发现相对于对侧下颌下腺导管上皮细胞，照射后的上皮细胞有丝分裂加快，这也从分子生物学角度验证了激光可以提高导管分泌活性。

本实验结果表明，治疗组患者在治疗后唾液分泌量较治疗前增加，且治疗组患者的唾液分泌量也高于对照组，可见Er：YAG激光照射唾液腺区可以有效地提高唾液分泌功能。Barbe[22]在其研究中对头面部放射治疗后的口腔干燥症患者使用Er：YAG激光，8周后其干燥症状有明显改善且唾液分泌量也增加明显。本实验中治疗后的患者VAS降低明显，口腔组织的疼痛和不适感明显降低。Trzciński等[23]研究发现，激光照射后能够在局部组织产生相应的热效应，能够缓解局部肌肉、韧带紧张，并且通过水分子的吸收效应，有效地驱散导致疼痛的细胞因子，如白介素-1等。激光照射后唾液分泌的增加，也间接地改善了黏膜症状。SS患者的口腔黏膜相关疾病明显增高，主要表现为烧灼感、疼痛、溃疡和念珠菌感染。本实验中治疗组患者4周后XI、GOHAI指标好于对照组，可见使用Er：YAG激光照射后的患者口腔干燥症状会有明显改善，并且当唾液分泌量增加后，口腔的不适感也会明显减少。但不可否认的是，本实验结果中，黏膜症状的愈合率仅为57.1%，并未达到理想的效果，可能是因为口腔黏膜相关病损的病因是多样的，SS患者除了唾液分泌减少表现外，常伴随其他疾病，如呼吸系统、内分泌系统异常，这些异常会降低患者的免疫和修复功能，因此，对于部分SS伴口腔黏膜疾病的患者来说，黏膜症状需要配合其他治疗方法才能改善。

除此之外，相比于毛果芸香碱等口服促分泌药物，激光具有适用范围广泛、副反应小等特点。激光治疗时治疗仪与患者不接触，可以降低患者的恐惧心理并提高患者的依从性。激光治疗主要依赖其产生的热效应和生物学效应，本身不会在患者体内留存。本实验结果也证实，39例接受治疗的患者中仅1例有轻微不适反应，并且在停止照射后1 d内未做其他处理已自行恢复。即便如此，在进行激光治疗时，仍然需要严格密切关注患者的病情变化，规范地执行复诊和随访，以便能够及时发现患者的异常状况和调整相应的治疗手段。

综上所述，使用Er：YAG激光能够增加pSS患者的唾液分泌，并能够有效地改善患者的口腔症状，对于治疗pSS具有良好的临床疗效。