胆汁反流性胃炎发病机制及其肠化生分子作用机制研究进展

2021-11-27覃桂聪

保健文汇 2021年9期

文/覃桂聪

胆汁反流性胃炎（bile reflux gastritis，BRG）属于临床消化内科具有较高发病率的疾病之一，其主要指胰液、胆汁等十二指肠内容物发生反流，对患者胃黏膜产生一系列作用，容易引发胃部炎症、糜烂等情况，从而导致胃黏膜屏障功能下降[1-2]。本病早期以胃部饱胀不适、烧灼暖气、呕吐等症状为特征，若未及时采取干预措施可能会引发胃出血甚至胃癌，进而威胁患者生命安全。BRG发病原因较为复杂，有学者认为，其发病与胃大部分切除、细菌感染、幽门功能失常及慢性胆道疾病等存在密切联系[3]。本文对近年来临床探讨BRG发病机制及其肠化生分子作用机制相关研究进行综述，为临床医师明确BRG发病原因并开展针对性治疗提供一定依据。

1 BRG发病机制

1.1 十二指肠胃反流

胃及十二指肠在正常状态下通常协调运动，胆汁反流情况极少发生；但机体胃肠动力若发生紊乱，十二指肠会出现逆蠕动现象，若幽门此时也处于开放状态，则会发生十二指肠胃反流；当反流频率过高、反流量大且持续时间较长时，容易造成胃黏膜损伤[4]。十二指肠胃反流发生的2个前提条件为：（1）十二指肠收缩活动（逆行）推动十二指肠内容物逆向移动；（2）幽门呈开放状态。正常人在空腹状态下其胃肠收缩活动的变化具有明显的周期性和规律性，这种周期性变化称为消化间期移行性运动复合波（MMC）；MMC对幽门、十二指肠及胆道协调性运动起到促进作用，其时相正常可为人体胃、小肠的正常排空提供保障[5-6]。生理状态下，十二指肠MMC的U相末期存在“逆蠕动泵”的压力特点，会出现周期性的逆蠕动。十二指肠胃反流现象发生以及反流量的多少主要取决于机体十二指肠逆蠕动及其与幽门、胃窦的运动关系。此外，任何导致肠胃解剖异常及运动功能失调的因素（如十二指肠胃部手术、胃瘫、消化性溃疡等）均可引发病理性十二指肠胃反流[7]。

1.2 胃排空时间

随着胃排空时间的延迟，十二指肠内容物的反流程度越严重，大量有害成分（如胆汁酸、溶血卵磷脂、胆盐等）在胃内发生潴留，从而导致胃黏膜屏障遭受持续的侵袭破坏，胃黏膜损害加剧[8]。因此，患者胃排空率越低，其胃黏膜组织损伤程度越严重；同时，由于胆汁反流程度逐渐加重，患者胃黏膜肠化生检出率也随之升高。

1.3 胆汁酸刺激胃黏膜

正常胃黏膜上皮细胞表面覆有黏液凝胶层及碳酸氢盐层（厚度在0.5mm左右），不仅能够起到润滑作用、避免食物对胃黏膜形成机械损伤，还能够有效阻挡黏膜层免受胃内有害成分侵袭，充分发挥屏障作用[9-10]。胆汁酸是十二指肠反流物中损伤胃黏膜的最主要成分，胆汁酸及胆盐去垢作用较强，能够直接对胃黏膜表面的黏液屏障进行破坏。此外，胆汁与胰液混合后，胆汁内卵磷脂可经磷脂酶A作用下转化成溶血卵磷脂，而溶血卵磷脂对胃黏膜上皮细胞膜的磷脂层可起到溶解作用，导致黏膜屏障受损，从而增加黏膜的通透性，使胃液内氢离子弥散进入胃黏膜，加剧胃黏膜的损伤[11]。

2 肠化生分子作用机制

2.1 幽梦螺杆菌（Hp）感染

Hp属于革兰氏阴性菌，其与多种消化系统疾病（如胃黏膜萎缩、消化性溃疡、胃炎及胃癌等）的发生与发展有关，严重危害人类身心健康[12]。Hp感染可诱导胃黏膜上皮细胞表达上调，导致正常胃黏膜上皮细胞产生一系列组织学转化，引发异型增生及肠上皮化生。黏膜肠上皮化生（gastric intestinal metaplasia，GIM）即肠型腺上皮取代胃黏膜上皮被临床部分学者认为是肠型胃癌主要的癌前病变，其可作为胃癌预测因子，近年来逐渐引起胃癌研究领域的重视。蓝业平[13]等人报道中，结果显示Hp与慢性胃病及肠上皮化生三者紧密相关；Hp长期感染容易造成患者胃腺体出现分化障碍或萎缩，从而呈现程度不一的非典型增生情况，最终引发癌变；故Hp感染会增加BrG患者发生GIM的风险增加。因此临床治疗癌前病变及降低胃癌发生率采取的一级预防措施仍以根除Hp为主，Hp根除一定程度上可阻止胃癌级联反应的进展，减少胃癌发生风险。

2.2 转录因子上调

胆汁反流是胃黏膜肠化的重要因素，肠化发生后可导致BrG患者胃癌（尤其是肠型胃癌）的发生风险增加，故对机体肠化发生机制进行分析一定程度上可减少肠型胃癌的发病。尾侧同源盒转录因子2（CDX2）基因是肠上皮的特异性转录因子，可通过调控肠特异性基因转录促进早期肠上皮分化和维持肠上皮的表型。研究指出，CDX2与人体多种组织（包括胃、食管、胆囊、肝脏、胆道系统、胰腺、泌尿道及膀胱等）的肠化密切相关，而胃部长期受到慢性炎性反应（如反流的胆汁酸）刺激，可使FXR/NF-kB信号通路激活，从而诱导CDX2在正常胃上皮细胞内呈现异位表达，从而引起肠化生[14]。此外，闵亚莉[15]等人研究中发现，肝细胞核因子4α（HNF4α）可通过对CDX2的表达进行直接调控以参与CDCA诱导的肠化生。但CDX2并非HNF4α调控肠化的唯一作用靶点，HNF4α还可通过直接调控肠化特异性标志物（如TFF3、绒毛蛋白）参与肠化生。其研究结果初步证实，HNF4α属于肠化生的关键转录因子，因此临床通过对HNF4a-CDX2通路进行阻断可能对患者胃内发生萎缩及肠化生的黏膜起到修复作用，为临床干预肠化生提供新的思路[16-18]。