阿加曲班联合氯吡格雷对进展性脑梗死患者凝血-纤溶功能及神经功能的影响探讨

杨 军

（南京市溧水区人民医院·东南大学附属中大医院溧水分院，江苏 南京211200）

进展性脑梗死为急性脑梗死常见且严重的临床亚型，占全部脑梗死的25.68%-42.96%，发病后局限性脑缺血、神经功能缺损等症状逐渐进展，呈阶梯式加重，可持续6h至数天，具有较高致残率及致死率[1]。进展性脑梗死血液处于高凝状态，凝血及纤溶失衡，容易形成血栓，尽早疏通闭塞血管、恢复脑血流、挽救缺血半暗带、减轻神经功能缺损为治疗关键[2]。溶栓为目前治疗脑梗死最有效的手段之一，但其有严格时间窗及适应证，使得部分患者无溶栓机会[3]。抗凝、抗血小板聚集等为临床治疗脑梗死的常用手段，其中氯吡格雷为临床常用的抗血小板药物，时间窗为4.5h，但单用抗凝效果可能难以达到预期，若增加剂量则可能增加出血风险，因此需联合其他药物应用以提高治疗效果[4]。阿加曲班为一种新型直接凝血酶抑制剂，与低分子肝素等其他抗凝药相比具有时间窗广、起效快速等优势，近年来逐渐用于脑梗死治疗中[5]。本研究将阿加曲班联合氯吡格雷用于进展性脑梗死患者治疗中，旨在评价其对患者凝血-纤溶功能及神经功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

抽取2019年1月至2021年1月收治的70例进展性脑梗死患者，以数字随机表法分为观察组（n=35）及对照组（n=35）。

纳入标准：（1）均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[5]中进展性脑梗死诊断标准，并经头颅MRI确诊；（2）血常规及凝血功能均无异常；（3）患者及家属均对研究知情，并签订同意书。

排除标准：（1）合并出血性疾病或出血倾向者；（2）合并不同程度意识障碍者；（3）肝肾功能严重不全者；凝血功能异常者；（4）对凝血酶抑制剂过敏者；（5）近6个月有重大创伤史及手术史者；（6）血小板＜100×109/L者；（7）合并血液疾病者；（8）合并血管畸形、动脉瘤者；（9）近期接受其他抗凝药治疗者。

1.2 方法

两组均行常规治疗，给予调血脂、活血改善微循环、开放侧支循环、脑保护等常规治疗。对照组口服氯吡格雷（乐普泰药业股份有限公司，国药准字H20123116，规格75mg）治疗，75mg/次，每日1次，口服阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078，规格100mg×30片），100mg/d，每日1次，持续治疗至出院。

观察组在上述基础上联合阿加曲班（天津药物研究院药业有限责任公司，国药准字H20050918，规格20mL：10mg/瓶）治疗，于入院第1-2d给予阿加曲班10mg+0.9%氯化钠注射液40m L持续静脉泵入，q4h，连续用药2d，第3-7d予以阿加曲班10mg+氯化钠注射液40mL静脉泵入，每日2次，治疗维持至出院。

1.3 观察指标

（1）于治疗前、治疗后（出院时）抽取两组静脉血3mL，以3000r/min离心10min，取上清液，应用酶联免疫吸附法对两组凝血-纤溶指标进行检测，包括血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、血浆血管假性血友病因子（vWF）。（2）应用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）对两组测评，分值0-42分，分数越低表明神经功能缺损越轻。（3）应用日常生活活动能力量表（ADL）对两组测评，总分100分，分数越高表明活动能力越好。（4）比较两组再发脑梗、缺血加重、出血发生率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组性别、年龄、发病时间等一般资料相比，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

组别观察组对照组χ2/t值P值例数（n）35 35男/女19/16 20/15 0.058 0.810年龄（岁）65.59±2.98 61.52±2.93 0.113 0.910发病时间（h）21.57±1.85 21.69±1.91 0.267 0.790

2.2 两组凝血-纤溶功能比较

治疗前，两组PAI-1、t-PA、vWF水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，观察组PAI-1较对照组低，t-PA、vWF较对照组高，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组凝血-纤溶功能比较（±s）

表2 两组凝血-纤溶功能比较（±s）

组别观察组对照组t值P值例数（n）35 35治疗前60.25±3.78 60.34±3.87 0.098 0.922治疗后50.31±1.27 57.69±2.04 18.169<0.001治疗前13.16±1.25 13.24±1.31 0.261 0.795治疗后20.85±1.97 15.12±1.54 13.557<0.001治疗前1.94±0.63 1.99±0.68 0.319 0.751治疗后2.75±0.96 2.24±0.81 2.402 0.019 PAI-1（μg/L） t-PA（μg/L） vWF（IU/mL）

2.3 两组NIHSS、ADL评分比较

治疗前，两组NIHSS、ADL评分比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，观察组NIHSS评分较对照组低，ADL评分较对照组高，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组NIHSS、ADL评分比较（±s,分）

表3 两组NIHSS、ADL评分比较（±s,分）

组别观察组对照组t值P值例数（n）35 35治疗前14.31±2.18 14.26±2.12 0.097 0.923治疗后7.31±1.02 10.54±1.63 9.938<0.001治疗前41.65±2.74 41.78±2.81 0.196 0.845治疗后68.75±4.35 57.34±3.46 12.145<0.001 NIHSS ADL

2.4 两组再发脑梗、缺血加重、出血发生率比较

观察组再发脑梗、缺血加重发生率均较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组再发脑梗、缺血加重、出血发生率比较[n(%)]

3 讨 论

急性脑梗死为多病因、多致病基因的一种疾病，患者普遍存在凝血及纤溶功能失衡，容易形成血栓，或导致血栓扩大。血管内皮损伤、血流动力学异常等均可造成血栓形成，高凝状态、微血栓形成为导致脑梗死进展的危险因素，可造成微血管闭塞，减少脑部血流量[6]。凝血酶为动脉血栓形成的关键因素，可阻止血栓形成，改善缺血半暗区供血，避免梗死灶进一步扩大，为治疗进展性脑梗死的有效手段[7]。

阿加曲班为一种直接凝血酶抑制剂，可选择性与血液凝血酶催化位点进行可逆性结合，灭活其活性，对凝血级联反应正反馈进行阻断，并进入血凝块内部灭活和血栓结合的凝血酶，对全身高凝状态进行抑制，从而发挥抗凝、促进纤溶的作用[8-9]。阿加曲班可与半暗带中微凝血酶二次结合，通过抑制凝血酶及血小板聚集收缩血管，改善神经缺损区血流量，缩小缺灶范围[10]。在梗死后缺血再灌注期间，机体凝血酶可明显升高，对血管及细胞造成破坏与损伤，静脉注射阿加曲班可减轻神经及血管损伤，拮抗血小板聚集，减少微血栓形成，增加脑部血流量，挽救缺血半暗带，促使患者神经功能尽快恢复[11-12]。此外阿加曲班较肝素可更有效激活血小板，可阻止凝血酶对血小板的活化作用，促使二磷酸腺苷（ADP）、血栓素A等诱导血小板聚集的物质释放减少，从而抑制血小板聚集，促使机体各项凝血指标恢复正常[13]。

氯吡格雷为临床常用的抗凝药，其作用机制主要为选择性抑制ADP及血小板受体的结合，并对ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物活化发挥介导作用而抑制血小板聚集[14]。此外氯吡格雷还可扩张血管，改善微循环，增加脑供血量及供氧量，恢复受损神经细胞[15]。本次研究结果显示，观察组治疗后PAI-1、t-PA、vWF水平均与对照组有显著差异（P<0.05），提示阿加曲班联合氯吡格雷可有效发挥溶栓作用，改善凝血-纤溶功能。观察组治疗后NIHSS、ADL评分与对照组有显著差异（P<0.05），提示上述药物联用可有效改善患者神经功能缺损，提高日常生活能力。观察组再发脑梗、缺血加重发生率均较对照组低，提示上述药物联用可预防脑梗再发，减轻缺血程度。

综上所述，阿加曲班联合氯吡格雷治疗进展性脑梗死效果理想，可改善凝血-纤溶功能及神经功能，值得应用。