临床药师全程参与一例耐药肺炎链球菌感染患儿的治疗实践

2021-11-27樊兴华杨继红

保健文汇 2021年9期

文/樊兴华，杨继红

本次研究为一例耐药肺炎链球菌感染患儿的药物治疗方案提供参考。

1 病例资料

1.1 临床资料

患儿，男，3岁，体重12kg，2019年6月15日因受凉后出现咳嗽，为阵发性串咳，伴流涕，无发热，家长自行予口服药物治疗无好转。6月28日，患儿出现发热，最高体温40℃，伴头晕、头痛及喷射性呕吐，抽搐10余次，发病期间有意识不清、胡言乱语及行为异常等表现，就诊于私立诊所及当地县医院输液治疗（不详）仍无好转。7月1日，患儿病情加剧，呼吸急促（50次/min），伴呻吟，三凹征（+），心率145次/min，氧饱和80%（鼻导管吸氧下），双肺可闻及中湿性啰音，遂就诊于贵州医科大学第三附属医院，诊断为“脓毒症、化脓性脑膜炎、支气管肺炎”，先后予注射用头孢噻肟、注射用万古霉素、注射用哌拉西林他唑巴坦等治疗16天，期间患儿体温平稳13天，后因体温反复于2019年7月17日就诊于贵州医科大学附属医院。

1.2 入院体检

咳嗽，体温37.5℃，心率130次/min，呼吸26次/min，血压116/74mmHg，余无特殊。

1.3 辅助检查

贵州医科大学第三附属医院

血常规（7月1日）：WBC 12.73×109/L，NEUT 11.01×109/L。

PCT（7月1日）：6.19ng/mL。

CRP（7月1日）：200.41mg/L。

脑脊液常规（7月1日）：颜色淡黄，透明度浑浊，潘氏试验（+），细胞总数160×106/L，白细胞计数53×106/L。

脑脊液生化（7月1日）：葡萄糖 0.01mmol/L，氯113.3 mmol/L，脑脊液蛋白 1490mg/L。

胸部CT（7月1日）：考虑支气管肺炎，纵隔淋巴结钙化。

脑脊液培养、血培养、痰培养（7月4日）：肺炎链球菌，青霉素、头孢噻肟耐药，万古霉素、哌拉西林他唑巴坦、利福平敏感。

血常规（7月17日）：WBC 11.5×109/L，NEUT 9.92×109/L。

PCT（7月17日）：0.64ng/ml。

CRP（7月17日）：117.17mg/L。

脑脊液常规（7月17日）：颜色淡黄，透明度微浑，蛋白（+），红细胞1000×109/L，白细胞计数 337×109/L。

脑脊液生化（7月17日）：葡萄糖 2.939mmol/L，氯125.06 mmol/L，脑脊液蛋白 328mg/L。

胸部CT（7.17）：未见明显异常。

头颅MR（7.17）：未见明显异常。

1.4 入院诊断

（1）化脓性脑膜炎；（2）支气管肺炎。

2 治疗过程

患儿院外脑脊液、血及痰培养均找到肺炎链球菌，7月17日入科后，医生针对性地给予注射用盐酸万古霉素0.1g ivgtt q6h抗感染治疗，同时予止咳祛痰对症处理。

7月21日，患儿发热控制不佳，最高体温39.2℃，热峰较前略升高，医生加用注射用美罗培南0.48g ivgtt q6h联合抗感染。

7月23日，美罗培南联合万古霉素抗感染治疗已有3日，患儿仍有发热，最高体温39.2℃，热峰及发热频次未见缓解，并出现嗜睡、呼之不应症状，监测心率140次/min，呼吸40次/min，血压100/54mmHg，复查血常规示WBC 12.95×109/L，NEUT 8.33×109/L，CRP 106.9mg/L，PCT 0.29ng/ml，感染控制不佳，结合患儿临床表现，考虑有加重趋势。因入院期间复查痰培养、血培养、脑脊液培养均阴性，在医生没有更多治疗选择的情况下，临床药师通过查看患儿并询问病史，同时了解患儿院内外治疗情况后，正式介入了该案例的治疗，并分析到：导致患儿病情反复的主要原因是院外抗肺炎链球菌的有效治疗疗程不足，而患儿入科后感染控制不佳的原因主要在于我院抗肺炎链球菌药物给予存在问题，即万古霉素的给药剂量不足，若针对以上两点进行调整后患儿病情仍未控制，可能需要考虑患儿是否为腰椎穿刺术后继发特殊病原菌感染。临床药师最终提出两个治疗方案供医生选择：（1）调整万古霉素剂量为0.18g（15mg/kg） ivgtt q6h，并监测血药浓度15-20mg/L，必要时加利福平联合抗感染。但因我院每周只能开展2次万古霉素血药浓度监测，该患者从剂量调整至复查血药浓度并获取结果需4-5天，期间不能及时和精准评估治疗疗效及不良反应发生情况。（2）因利奈唑胺的血脑屏障透过率较万古霉素高[1]，当前可停用万古霉素，换用利奈唑胺注射液10mg/kg ivgtt q8h。医生最终采纳第二种方案。

7月25日，患儿发热控制仍不理想，最高体温39.3℃，复查脑脊液常规示透明度清晰，蛋白（+），无红细胞，白细胞计数 240×106/L，单个核细胞69%，多个核细胞31%。脑脊液生化示葡萄糖 2.38mmol/L，氯123.72 mmol/L，脑脊液蛋白335mg/L。患儿当前感染控制不佳，加之患儿家庭经济状况较差，随时都有放弃治疗的可能，科室为此展开了科内讨论，讨论会上部分医生提出鞘内给予万古霉素治疗，临床药师分别从指南推荐、作用机制、经济因素及可能发生相互作用的角度分别进行阐述，最终提出：加用利福平0.12g po q12h联合抗感染，并注意监护患儿肝功能、感染指标及服药后可能出现的临床症状。医生予以采纳。

7月26日，患儿发热控制良好，最高体温38℃，体温高峰及发热频次较前明显好转，复查血常规示WBC 5.22×109/L，CRP 48.04mg/L，PCT 0.17ng/ml。

7月30日，患儿体温完全恢复正常，复查血常规、PCT均恢复正常，CRP 14.38mg/L，考虑利福平长期使用易诱导耐药，故临床药师建议于8月1日停用利福平，同时为减少长期使用美罗培南导致二重感染的发生，8月6日复查脑脊液常规示透明度清晰，蛋白（+），无红细胞，白细胞计数 50×106/L，单个核细胞80%，多个核细胞20%。脑脊液生化示葡萄糖 2.31mmol/L，氯126.74 mmol/L，脑脊液蛋白 509mg/L。血常规、CRP及PCT均正常。临床药师再次建议停用注射用美罗培南，换用注射用头孢曲松0.6g ivgtt q12h联合利奈唑胺注射液抗感染治疗。

8月12日，患者持续无发热，生命体征平稳，一般情况恢复可，复查脑脊液常规生化恢复正常，准予出院。

3 用药分析及讨论

3.1 患儿院外病情反复及初始抗感染治疗失败的原因分析

肺炎链球菌是3月龄以上儿童细菌性脑膜炎最常见的病原菌，也是儿童血流感染、社区获得性肺炎、脓胸、急性中耳炎、鼻窦炎的常见病原菌，偶尔也会引起蜂窝织炎、化脓性关节炎、骨髓炎、心内膜炎、心包炎、腹膜炎等。目前相关指南[1-3]针对肺炎链球菌感染尤其是合并颅内感染时的治疗已有推荐，在获得药敏结果的支持下，对于青霉素及第三代头孢菌素均耐药的肺炎链球菌，标准治疗方案包括：头孢曲松或头孢噻肟+万古霉素（酌情加利福平）、利福平+万古霉素、头孢曲松或头孢噻肟+利福平，必要时可予万古霉素+莫西沙星、利奈唑胺作为替代治疗。疗程方面，合并颅内感染时，抗菌药物疗程一般为10-14天，但起病后有效抗感染治疗时间、病情轻重、有无并发症等影响疗程，停药指征为脑膜炎症状消失、退热1周以上，病原学检查阴性，外周血和脑脊液检查基本正常。

本例患儿院外曾予注射用头孢噻肟联合注射用盐酸万古霉素抗感染治疗3天，体温控制良好，由于脑脊液、血、痰三种标本均找到肺炎链球菌，医生根据药敏结果调整为注射用盐酸万古霉素+注射用哌拉西林他唑巴坦联合抗感染，因注射用哌拉西林他唑巴坦对肺炎链球菌抗菌作用较弱[4]，导致患儿院外针对肺炎链球菌的有效治疗减弱，同时因未能及时复查脑脊液常规生化，在脑脊液恢复尚不确定时停用万古霉素，导致有效治疗疗程不足，这是患儿院外病情反复的最大原因。

患儿入科后，医生予注射用盐酸万古霉素0.1g ivgtt q6h抗感染治疗，万古霉素用量约为33mg/kg/d，根据《儿童肺炎链球菌性疾病诊治与防控建议》[5]，当合并颅内感染时，推荐万古霉素用量为60mg/kg/d，且需要监测血药谷浓度15-20mg/L，正是因为入科时给予的万古霉素剂量偏低，最终监测患儿万古霉素血药浓度仅为6.2mg/L。

综上，院外抗肺炎链球菌有效治疗疗程不足及入科时万古霉素的非足量给药导致患儿此次病情的反复和初始抗感染治疗的失败。

3.2 利奈唑胺和利福平的联合使用

对于大多数耐药菌，不同作用机制的抗菌药物联合使用在临床上越来越被推广，而利福平不仅对结核分枝杆菌具有良好的抗菌活性，对于MRSA、肺炎链球菌等亦具有较好抗菌作用，故在相关指南中[5-6]常推荐与万古霉素联合使用，但与利奈唑胺的联用未予明确。参考利奈唑胺注射液药品说明书[7]，当利福平与利奈唑胺联合使用时，利奈唑胺的Cmax和AUC9-12均有降低，其推测可能与肝药酶诱导有关，故有学者[8]建议通过监测利奈唑胺的药物浓度以达到有效治疗，但由于利奈唑胺代谢途径仍没有完全明确，故这一相互作用的临床意义也不明。Di Paolo A等[9]认为，利奈唑胺很少经过肝脏代谢，所以与其他药物发生相互作用的危险性是可以被排除的，在体外试验和动物模型研究中，利奈唑胺联合利福平可体现出治疗的有效性[10]。本例患儿调整为利奈唑胺注射液0.12g ivgtt q8h联合治疗后，监测体温未见明显好转，复查脑脊液常规生化好转不明显，经临床药师建议后，加用利福平0.12g po q12h联合抗感染，患者转归良好，最终治愈出院。