参麦注射液对NSCLC患者化疗期间免疫细胞、细胞因子及肿瘤标记物的影响

沈晓霞 吴 洁 黄小伟 王 飞

肺癌又称原发性支气管肺癌，是常见的原发性恶性肿瘤之一，据其病理类型的不同可以分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）及小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），而NSCLC占其中的80%左右，是肺癌患者最常见的死亡原因之一[1]。目前，临床治疗以手术联合化疗为主，但对中晚期肺癌患者的生存期及5 年生存率没有较大提高[2]。含铂类药物是目前双药联合方案的一线用药，虽然对癌细胞的杀伤力较强，但其对机体正常组织及细胞也会造成损伤[3]。而耐药是造成晚期肺癌治疗失败的重要原因之一[4]。参麦注射液是经方生脉散演变而来，其主要成分为红参、麦冬，有益气养阴功效，可抑制肿瘤细胞生长，明显改善患者生活质量[4-5]。中药联合化疗能够明显减轻化疗的毒副作用，提高对化疗的耐药性[6]。本研究旨在探讨参麦注射液对靶向联合化疗治疗NSCLC患者免疫细胞、细胞因子及肿瘤标记物的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年1 月—2020 年7 月在陆军第72 集团军医院呼吸内科进行治疗的NSCLC患者50例，按照数字表法随机分为研究组与对照组，每组25例。本研究经医院伦理委员会审核通过（审批号20191210003814）。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）所有患者均符合NSCLC 诊断[7]，且经病理检查证实；（2）患者年龄在25～65 岁；（3）所有患者及家属均知情同意并签订知情同意书；（4）患者生存时间超过6 个月；（5）患者病理分期Ⅲ～Ⅳ期。排除标准：（1）对研究中所用药物过敏者；（2）合并严重精神功能障碍者；（3）合并肝肾功能、心功能等严重不全；（4）患者病历资料及相关临床资料不全；（5）妊娠期或哺乳期患者；（6）卡式评分[8]低于70 分。

1.3 治疗方法 对照组采用化疗治疗，给予吉西他滨（江苏豪森药业集团有限公司，批号20180104，规格：0.2g）1000mg/m2+顺铂（齐鲁制药有限公司，批号37021358，规格：10mg/瓶）75mg/m2静脉滴注，每天1次，以3 周为1 个疗程。研究组采用参麦注射液联合化疗治疗，在对照组的基础上给予参麦注射液（正大青春宝药业有限公司，批号33020020，规格：20mL）20mL，使用250mL 5%葡萄糖溶液稀释后静脉滴注，于使用铂类化疗治疗前2 天开始使用，每天1 次。两组患者均连续治疗6 周。

1.4 观察指标 所有研究对象治疗前后均禁饮4h、禁食8h 以上，于次日抽取空腹肘正中静脉血5mL，使用2-16R 型离心机（湖南恒诺仪器设备有限公司）离心时间3min（离心半径15cm，转速1500r/min），将血清与血细胞分离，取上层清液，将其放于BDF86V598型-80℃超低温冰箱（济南卓隆生物科技有限公司）中进行保存，待检。（1）免疫指标测定：采用流式细胞仪测定两组患者自然杀伤细胞（natural killer cells，NK）、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平变化。（2）细胞因子测定：采用酶联免疫吸附法测定白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-6（IL-6）水平。（3）肿瘤标记物测定：采用化学发光法测定血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）水平，采用酶联免疫吸附法测定血清细胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、鳞状细胞癌相关抗原（SCC-Ag）水平变化。（4）毒副反应比较：患者治疗期间可能出现的毒副反应包括贫血、白细胞减少、血小板下降等，比较两组患者毒副反应发生情况。

1.5 疗效标准[9]进展：病灶最长径之和与治疗开始后记录的最小目标病灶最长径之和增加20%，或出现一个或多个新病灶；稳定：介于部分缓解与进展之间；部分缓解：目标病灶最长径之和与治疗前对比减少30%；完全缓解：目标病灶消失。疾病有效为完全缓解与部分缓解之和，疾病控制为完全缓解、部分缓解及稳定之和。

1.6 统计学方法 应用SPSS 21.0 软件进行数据统计分析。研究中性别、吸烟史、临床疗效及毒副反应等计数资料比较采用χ2检验，免疫指标、细胞因子、肿瘤标记物等符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，两两比较采用独立样本t 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组非小细胞肺癌患者一般资料比较 两组患者年龄、性别、TNM 分期等基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组非小细胞肺癌患者一般资料比较

2.2 两组非小细胞肺癌患者免疫指标比较 治疗前，两组患者各免疫指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，治疗后两组患者CD8+水平明显降低，且研究组明显低于对照组（P＜0.05）；NK、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明显升高，且研究组明显高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组非小细胞肺癌患者免疫指标比较（%，）

表2 两组非小细胞肺癌患者免疫指标比较（%，）

注：对照组予吉西他滨1000mg/m2+顺铂75mg/m2 静脉滴注；研究组在对照组基础上予参麦注射液20mL 静脉滴注；NK 为自然杀伤细胞；CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+为T 淋巴细胞亚群；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

2.3 两组非小细胞肺癌患者血清细胞因子比较 治疗前，两组患者各免疫指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，治疗后，两组患者IL-10、IL-6 明显降低，且研究组明显低于对照组（P＜0.05）；IL-2、TNF-α、IFN-γ 明显升高，且研究组明显高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组非小细胞肺癌患者血清细胞因子比较（pg/mL，）

表3 两组非小细胞肺癌患者血清细胞因子比较（pg/mL，）

注：对照组予吉西他滨1000mg/m2+顺铂75mg/m2 静脉滴注；研究组在对照组基础上予参麦注射液20mL 静脉滴注；IL-10 为白细胞介素-10；IL-6 为白细胞介素-6；IL-2 为白细胞介素-2；TNF-α 为肿瘤坏死因子-α；IFN-γ 为干扰素-γ；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

2.4 两组非小细胞肺癌患者肿瘤标记物比较 治疗前，两组患者各免疫指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，治疗后，两组患者CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag 水 平 均 明 显 降低，且研究组明显低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组非小细胞肺癌患者肿瘤标记物比较（）

表4 两组非小细胞肺癌患者肿瘤标记物比较（）

注：对照组予吉西他滨1000mg/m2+顺铂75mg/m2 静脉滴注；研究组在对照组基础上予参麦注射液20mL 静脉滴注；CEA 为癌胚抗原；CA125 为糖类抗原125；CYFRA21-1 为细胞角蛋白19 片段；NSE 为神经元特异性烯醇化酶；SCC-Ag 为鳞状细胞癌相关抗原；t4、P4 为两组治疗后比较；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

2.5 两组非小细胞肺癌患者临床疗效比较 与对照组比较，研究组患者疾病有效率及控制率均有所升高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组非小细胞肺癌患者临床疗效比较[例（%）]

2.6 两组非小细胞肺癌患者毒副反应比较 与对照组对比，研究组患者毒副反应发生率明显降低（P＜0.05）。见表6。

表6 两组非小细胞肺癌患者毒副反应比较[例（%）]

3 讨论

NSCLC 是肺癌最常见的类型，大部分NSCLC患者在确诊时已被证实为中晚期，失去了根治性的机会。化疗在20 世纪90 年代就已经确立了在晚期NSCLC患者治疗中的临床地位，但化疗药物的增加并不能带来更好的临床受益[10]。中医并无肺癌病名，多将其归属于“肺积”“咳嗽”“胸痛”等范畴，认为外邪入侵、滞留经络导致疾病的发生。李小江等[11]研究认为，肺癌形成的基本属性为本虚标实，痰浊阻滞、脉络受邪酿生癌毒肿瘤，影响气血津液输布，从而造成肺癌的发生，故其治疗多以益气养阴、清热活血为主。参麦注射液具有补元气、养阴、护正气、补气血等作用。其中红参能大补元气、复脉固脱、益气摄血；麦冬可养阴生津、润肺清心、安神除烦[12]。两者合用，共奏养阴生津、生脉益气之功。李嵘[13]研究显示，参麦注射液在晚期肺癌的治疗中具有明显的抗血管生成作用，从而抑制肺癌的发展进程。

T 淋巴细胞亚群是检验机体免疫功能的重要指标，对判断机体恢复情况及预后具有重要意义[14]。其中，CD4+能够识别肿瘤细胞分泌的可溶性抗原参与B细胞及细胞毒T细胞的激活，从而发挥抗肿瘤作用；此外，CD4+T细胞还可以释放IL-2 等细胞因子，有效增强机体免疫功能[15]。CD8+在免疫反应中则起着负向调控的作用，能够抑制CD4+细胞的B细胞功能，从而抑制抗体的形成及细胞免疫反应[16]。本研究结果表明，参麦注射液联合化疗治疗NSCLC 较单独使用化疗治疗能够明显改善患者免疫功能。

有研究报道，化疗可使NSCLC患者机体Th1 类细胞因子上调，Th2 类细胞因子下调[17]。IL-10 是Th2类细胞因子，能够抑制不同细胞因子的合成，抑制IL-2、TNF-α、FN-γ 等因子的产生。IL-2 能够增强NK细胞杀伤肿瘤细胞的能力，还能够参与TNF-α的产生。TNF-α 是由被激活的单核巨噬细胞及肿瘤内源性因子产生的一种炎性细胞因子，有研究发现，恶性肿瘤患者TNF-α 水平明显升高，其可能是因为肿瘤细胞侵袭转移过程中单核细胞被激活具有重要关系[18]。本研究结果表明，IL-6、IL-10、IL-2、TNF-α等是间接反映肺损伤的重要指标，参麦注射液能够明显抑制患者细胞因子水平，减轻肺损伤。

肿瘤标志物水平对于肿瘤的治疗及预后判断具有重要意义。CEA 一种酸性蛋白，主要存在于内胚层细胞分化而来的癌症细胞表面，是恶性肿瘤中应用最广泛的标志物，其水平与肿瘤的发展密切相关[19]。CA125 是一种糖蛋白性肿瘤相关抗原，据报道，CA125 在肺癌及慢性肝炎等疾病中水平均有不同程度的升高[20]。CYFRA21-1 是一种可溶性酸性多肽分子，广泛分布于肺泡、食道等各种单层上皮细胞。有学者研究证实，正常情况下，CYFRA21-1 水平极低。而NSCLC患者CYFRA21-1 生成明显增多[21]。CYFRA21-1 在一定程度上可以作为诊断肿瘤的标志物。NSE 是一种糖酵解酶，主要存在于正常神经细胞中。NSE 与SCC-Ag 均为诊断NSCLC 的重要标志物[22]。本研究结果表明，参麦注射液对CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag 等具有明显的抑制作用，能够给有效控制肿瘤的发展。

综上所述，参麦注射液联合化疗能够明显提高NSCLC患者免疫功能，有效控制肿瘤发展，降低毒副反应的发生。