五味子治疗糖尿病及其并发症作用机制的研究进展*

刘 达，李丛宇，徐一方，康 宁

（天津中医药大学，天津 301617）

药用五味子为木兰科（Magnoliaceae）植物北五味子Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.或华中五味子Schisandra sphenanthera Rehd.et Wils.的干燥成熟果实，最早记载于《神农本草经》，其味主酸，性温，具有收敛固涩、益气生津之功效。糖尿病在古代被称为“消渴病”，中医认为其成因多与过食肥甘厚腻相关，正如《黄帝内经》所言：“肥者令人内热，甘者令人中满，其气上溢，乃为消渴。”故改善这种“甘浊积聚”状态成为治疗消渴病的重要手段[1-3]。五味子可以补肝运脾，破解“甘浊积聚”的状态，缓解高血糖的毒性作用，达到治疗消渴病的目的[4]。临床上复方生脉散、消渴丸、玉泉丸等多种中药复方均含有五味子，常用于气阴两虚型消渴病的治疗。根据中医药组方治疗糖尿病的数据挖掘显示在治疗糖尿病的高频药对联用中五味子与麦冬组合位列第7位[5]。目前关于五味子降糖成分的研究由浅及深，涉及五味子提取物、五味子挥发油、五味子多糖类、五味子木脂素类等。其中，多种化合物显示出改善胰岛素抵抗、抗炎、抗氧化、清除自由基、抑制细胞凋亡、保护血管等作用，在糖尿病及其并发症的治疗中发挥了显著优势。基于此，笔者拟对国内外近年来五味子有效成分改善糖尿病及其并发症的作用及机制的相关文献进行查阅、检索、归纳总结，旨在提供五味子活性成分通过多途径、多靶点发挥降糖作用的理论依据，为五味子降糖作用机制深入研究提供参考。

1 五味子降糖成分及其作用机制

1.1 五味子提取物降糖作用 五味子的提取方法包括乙醇回流提取法、超临界CO2萃取法、热水提取法、醚提取法等，根据研究目的不同提取方法各有其特色，目前应用最为广泛的是在乙醇回流提取法基础上进行纯化[6]。五味子提取物在改善高血糖和高脂血症方面应用广泛[7-8]。其降糖机制主要体现在调控胰岛素信号通路、调节肠道对葡萄糖的吸收及调控糖脂代谢等方面。

已有研究发现蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是胰岛素信号通路的重要调节因子，该酶的抑制剂被认为是改善胰岛素抵抗的潜在药物[9]。FANG L L等[10]利用70%乙醇作为提取剂获得五味子提取物进行相关研究，结果显示五味子提取物对PTP1B有明显的抑制作用，提示其可能是通过抑制PTP1B活性进而调节胰岛素信号通路，缓解胰岛素抵抗。食物中碳水化合物（如麦芽糖和蔗糖）的肠道吸收通常由α-葡萄糖苷酶完成，因此，抑制α-葡萄糖苷酶的活性可以显著降低饮食后的餐后高血糖，进而缓解糖尿病[11]。谢晓燕[12]利用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、水分别对五味子炮制品各部位进行提取后给予大鼠灌胃进行α-葡萄糖苷酶抑制研究，结果显示蒸制和醋制五味子的乙酸乙酯、正丁醇及水的提取物均对α-葡萄糖苷酶有明显的抑制作用。法尼醇X受体（FXR）是核激素受体超家族的成员，在葡萄糖和脂质的代谢中起重要调控作用，是糖尿病治疗的潜在靶点[13]。GU M等[14]利用高脂饮食喂养C57BL/6小鼠建立胰岛素抵抗模型，给予五味子乙醇提取物后检测相关指标，结果提示五味子乙醇提取物可通过激活FXR信号通路发挥缓解糖尿病的作用。

1.2 五味子木脂素降糖作用 木脂素类化合物是五味子中的主要成分之一，占总成分的2%～8%。已有研究表明，截至目前，从五味子中鉴定分离出的木脂素类成分已有约150种[15]，其中具有降糖效果的主要有戈米辛A（gomisinA）、戈米辛D（gomisinD）、戈米辛J（gomisin J）、戈米辛N（gomisin N）、五味子甲素（schisandrin A）和五味子素C（schisandrin C）等，其降糖机制包括调节外周组织的葡萄糖吸收、增加葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的转运、抗氧化应激及抑制葡萄糖生成相关酶的活性等。

骨骼肌是胰岛素刺激葡萄糖摄取的最重要的周围组织，在能量平衡、胰岛素刺激的葡萄糖摄取、处理和储存中起主要作用。ZHANG J等[16]利用人肝癌HepG2细胞对分离得到的五味子木脂素类成分进行基础葡萄糖摄取研究，结果表明戈米辛J、戈米辛N、五味子甲素和五味子素C均能呈剂量依赖性显著改善HepG2细胞的基础葡萄糖摄取，推测戈米辛J等可能通过促进外周组织对葡萄糖的吸收而发挥降糖作用。胰岛素敏感型GLUT4通过细胞内储存小泡和质膜之间的持续循环介导骨骼肌中葡萄糖的转运，其功能障碍会导致胰岛素刺激的葡萄糖摄取受损，最终导致胰岛素抵抗，进展为2型糖尿病[17]。据报道木脂素类成分戈米辛N可通过激活单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK），增加GLUT4转位以促进葡萄糖摄取，进而改善高糖高脂饮食引起的小鼠高血糖及糖耐量[18]。高糖介导的氧化应激是引起糖尿病的重要因素之一，持续高血糖导致的活性氧过量产生是胰岛素抵抗及各种途径导致线粒体功能障碍的主要原因[19]。具有抗氧化作用的戈米辛A可通过增强血红素加氧酶1（HO-1），线粒体生物发生因子（过氧化物酶体增殖物受体γ共激活因子1α、核呼吸因子-1，以及线粒体转录因子A）、抗氧化酶（铜锌超氧化物歧化酶和锰超氧化物歧化酶）等的表达，发挥抑制氧化应激的作用，维持线粒体功能正常进而改善糖尿病[20]。α-葡萄糖苷酶主要催化二糖和低聚糖释放葡萄糖，具有促进吸收、升高血糖作用[21]。故而抑制此酶的活性被作为控制血糖水平的重要靶点，α-葡萄糖苷酶抑制剂由于可以降低餐后高血糖而受到研究者的青睐[22]。实验研究发现戈米辛D等五味子木脂素类成分有显著的α-葡萄糖苷酶抑制作用，能很好地调节血糖平衡[23-24]。

1.3 五味子多糖降糖作用 目前五味子多糖的获取主要通过水提、醇沉相结合的方式[25]。五味子多糖中已用于降糖作用研究的有五味子酸性多糖（SCAP）、五味子水溶性多糖（SSPW1）及纯化得到的低分子量多糖（SCPP11)等[26-28]，其治疗糖尿病的机制主要是通过清除自由基、抗炎及上调GLUT4的表达来实现的。

体内的抗氧化酶，如谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）等具有清除自由基活性，从而保护机体免受氧化损伤的作用。研究发现患糖尿病时此类酶的活性会显著降低[29]。NIU J M等[30]通过对五味子水提物中分离纯化出的水溶性多糖SSPW1进行研究发现，其能明显改善糖尿病大鼠的糖耐量，降低空腹血糖水平，提高空腹胰岛素水平和胰岛素敏感指数值，同时发现SSPW1可提高糖尿病大鼠肝组织中GSH-Px、SOD、CAT的活性，其降糖作用可能与清除自由基作用紧密相关。胰岛素抵抗是2型糖尿病最重要的发病机制[31]。炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）可干扰胰岛素受体底物1（IRS1）/磷脂肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号转导通路，是参与炎症导致胰岛素抵抗的主要分子机制[32]。研究[33-34]发现2型糖尿病模型大鼠给予五味子多糖治疗后，大鼠血清中IL-6、TNF-α等炎症因子表达均显著降低，提示其可能通过抑制炎症因子表达，减少IRS1丝/苏氨酸的磷酸化，从而增强PI3K/AKT信号通路胰岛素信号的转导，缓解胰岛素抵抗。外周组织中GLUT4表达的降低，会损伤胰岛素信号通路，增加患2型糖尿病的风险[35]。有学者通过体外建立大鼠肝细胞（BRL）胰岛素抵抗模型发现，从五味子粗多糖中纯化的低分子量多糖SCPP11可通过上调GLUT4、IRS1、AKT等蛋白表达，增强胰岛素信号转导来改善葡萄糖消耗，进而发挥改善胰岛素抵抗的作用[26]。

1.4 五味子油降糖作用 五味子挥发油以含倍半萜类的化合物为主，通常具有芳香气味，占五味子成分的5%～6%[36]。五味子油降糖机制主要体现在抗氧化、抑制凋亡、保护胰岛β细胞等方面。

氧化应激是诱发胰岛β细胞功能障碍导致胰岛素抵抗的一个重要因素，抗氧化应激能力的下降导致活性氧增加，加剧了氧化应激的发生[37]。因此，增加胰腺抗氧化能力能够达到保护胰岛β细胞，改善胰岛素抵抗，进而治疗2型糖尿病的作用。AN L P等[38]研究发现五味子油能激活糖尿病大鼠胰岛β细胞中IRS1/PI3K-AKT/叉头框蛋白O1（FoxO1）/胰腺十二指肠同源盒因子-1（PDX-1）信号转导通路，增强胰腺抗氧化能力，上调抗凋亡基因表达，延缓胰岛β细胞的凋亡进程，改善胰岛β细胞的功能，发挥治疗2型糖尿病的作用。柴可夫等[39]将五味子油给予糖尿病小鼠后发现，其通过抑制脂质氧化来保护胰岛β细胞。安丽萍[40]研究发现五味子油可通过调节凋亡蛋白表达，保护胰岛β细胞功能。

2 五味子降糖成分对糖尿病并发症的作用

由于高血糖、胰岛素抵抗、低度炎症等复杂而相互关联的作用，2型糖尿病患者患糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、心脑血管并发症等的风险大大增加[41]。糖尿病并发症的发生严重影响患者的生活质量，是导致患者病情恶化与死亡的关键因素，因此改善糖尿病并发症在糖尿病的治疗过程中十分重要。五味子活性成分如五味子醇甲、五味子乙素等在糖尿病并发症的治疗方面发挥了重要作用。

2.1 五味子对糖尿病肾病的作用 糖尿病肾病是糖尿病患者最普遍、危害最高的并发症之一，是终末期肾病（ESRD）形成的主要原因[42]。高血糖引起的炎症因子（IL-6、TNF-α）表达增加会导致的一系列炎症反应，这在糖尿病肾病的发病机制中占有重要地位[43]。Toll样受体（TLRs）为Ⅰ型跨膜蛋白，高迁移率族蛋白1（HMGB1）通过结合Toll样受体4（TLR4）激活核转录因子-κB（NF-κB），活化MAPK或NF-κB信号转导途径增加IL-6、TNF-α表达导致细胞炎症反应的发生[44-46]。熊刚等[47]通过给SD大鼠尾静脉注射链脲佐菌素构建糖尿病肾病模型，给予五味子乙素干预后HMGB1、TLR4、IL-6和TNF-α等蛋白表达量均显著降低，提示五味子乙素可能通过抑制肾脏HMGB1和TLR4的表达，抑制炎症通路的活化，降低细胞因子和炎症介质的产生，保护肾脏，进而发挥对糖尿病肾病的治疗作用；高血糖导致的氧化应激反应及ROS的增加同样是糖尿病肾病发病机制中的关键因素[48]。细胞内抗氧化应激最常见的通路包括核因子红细胞衍生2相关因子/血红素加氧酶（Nrf2/HO-1）传导通路[49-50]。董奥等[51]利用五味子醇提液给予糖尿病肾病小鼠进行治疗研究，结果显示其可上调Nrf2、HO-1及其下游相关靶基因表达，提示五味子醇提液对糖尿病肾病的改善作用可能与其抗氧化应激作用相关。另外，有研究显示晚期糖基化终末产物（AGEs）对内皮细胞有害，它主要是在高血糖时通过非酶反应产生，促进活性氧的产生，从而减弱内皮型一氧化氮合酶（ENOS）的表达和活性，导致NO水平降低和内皮功能障碍，这与糖尿病肾病的发生息息相关[52]。五味子醇甲通过下调RhoA/Rho激酶活性，增加ENOS的表达，以缓解高血糖所致的糖尿病肾病[53]。五味子素可以显著抑制高糖诱导的细胞内活性氧的增加及鼠系膜细胞（MMC）的增殖，抑制蛋白质合成和细胞外基质（ECM）蛋白质的积累，进而改善糖尿病肾病的进展[54]。

2.2 五味子对糖尿病视网膜病变的作用 糖尿病视网膜病变是诱发眼盲的重要原因[55]。HO-1的生物活性包括抗炎、舒张血管等，在糖尿病视网膜病变的发生发展中具有显著作用，是预防视网膜病变的重要保护性酶[56-57]。王开玲等[58]通过研究五味子乙素对糖尿病大鼠视网膜病变的影响发现，五味子乙素通过上调HO-1的表达进而抑制新生血管形成、抑制炎症反应及氧化损伤以预防视网膜病变。研究表明NO由ENOS氧化L-精氨酸产生，NO具有舒张血管、增加局部血流量和降低眼部血液循环中血管阻力的作用，与糖尿病视网膜病变的发生关系密切[59-60]。研究发现五味子醇甲具有增加ENOS表达的作用，提示其在糖尿病视网膜病变的治疗中，有着重要的潜在应用价值[53]。

2.3 五味子对糖尿病心脑血管病的作用 持续高血糖可引起血管平滑肌细胞（VSMC）的增殖，抑制其凋亡，从而增加了糖尿病患者患糖尿病动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的风险[61]。肖博文[62]利用高糖体外诱导大鼠胸主动脉平滑肌细胞（A7r5）建立实验模型进行研究，结果显示五味子醇甲可剂量依赖性地抑制血管平滑肌细胞的增殖，促进血管平滑肌细胞凋亡的发生，从而在改善糖尿病动脉粥样硬化，预防并治疗糖尿病并发症上具有重要意义。糖尿病脑血管病是导致糖尿病患者死亡率增加的主要原因，其主要临床表现为无症状性脑动脉粥样硬化、脑卒中、脑小血管病和急性脑血管病[63]。神经功能损伤是脑卒中患者重要的临床表现[64]。五味子醇甲也可提高神经元自噬活性、减缓神经功能损伤，进而保护神经，发挥改善脑卒中的作用[65]。

3 总结与展望

五味子治疗糖尿病具有多成分、多途径及多靶点的特点与优势：五味子活性成分如木脂素类化合物、五味子多糖和五味子油等可发挥协同降糖作用；五味子活性成分可通过调节胰岛素信号通路、FXR信号通路和炎症信号通路等以降低血糖进而治疗糖尿病及其并发症；五味子活性成分可通过与PTP1B、AMPK、GLUT4、IRS1、FoxO1等靶蛋白结合发挥降糖效应。

五味子治疗糖尿病生物活性和降糖作用机制已得到阐明，但是糖尿病发病机制复杂，伴随多种并发症，五味子活性成分在糖尿病及其并发症的治疗作用及机制仍未完全阐明，缺乏广度和深度,需要更加全面和深入的研究。如对糖尿病脑血管病的治疗等，应考虑木脂素类成分对神经的保护作用，继续探究其机制。系统的挖掘构建五味子活性成分与糖尿病及其并发症治疗相关通路、靶点之间的关系，将有利于提供中医药多成分、多途径、多靶点治疗糖尿病的理论依据，丰富中医药治疗糖尿病的理论内涵，推动中医药治疗糖尿病的研究进程。