益生菌对阿尔兹海默病认知功能的影响*

李永红 郑禄林 黄昶荃

(1.成都信息工程大学电子工程学院，四川 成都610225；2.重庆医科大学附属医院老年科，重庆 400000)

【关键字】 益生菌；阿尔兹海默病；肠道菌群；meta分析；认知功能

随着人口老龄化的加快，出现如阿尔兹海默病(Alzheimer Disease, AD)等认知功能障碍的人群也越来越多，但AD是一种进行性、退行性的综合征，病因至今不明，没有确切的治疗手段。现行的缓解或改善方法都是针对与AD相关的危险因素，通过间接的手段预防或治疗AD，如服用降压药物，作降脂手术，参与社会活动等。最近几年研究发现，肠道微生态失调被证明是AD的危险因素[1]，针对这一危险因素也出现了相对应的预防AD的方法，其中就包括服用益生菌[2-3]。但服用益生菌是否能够预防或改善认知功能并没有系统的总结，故本文将通过整理有关服用益生菌并观察认知功能变化的文章，用meta分析总结服用益生菌对认知障碍患者的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取国内外有关服用益生菌调节肠道菌群以缓解认知障碍进一步发展或改善认知功能的文献。纳入标准：①研究对象存在认知障碍。②分为益生菌组和安慰剂组，干预措施为服用益生菌(不限种类)。③结局中有对认知或情绪的评价，或有MMSE、HAD等相关量表描述认知或情绪的具体变化。④研究设计为RCT。排除标准：①研究对象为动物。②研究设计不是RCT。③可用数据信息不全。

1.2 方法

1.2.1 数据库和检索策略 搜索的中文数据库以CNKI为主，英文数据库以PubMed为主，还包括万方、维普、Embase，SCI、Ovid。文献检索以“肠道菌”、“益生菌”、“益生元”、“乳杆菌”、“双歧杆菌”、“酵母菌”、“酪酸梭菌”、“乳酸菌”、“认知功能”、“痴呆”、“阿尔兹海默症”、“轻度认知障碍”、“抑郁”、“焦虑”为中文检索主题词，以“Intestinal bacteria”、“Gut microbiota”，“Probiotics”、"Prebiotics"、"Lactobacillus"、“Bifidobacterium”、“Yeast”、“Clostridium butyricum”、“"Lactic acid bacteria"”、“Cognitive function”、“Dementia”、“Alzheimer's disease”、“Mild cognitive impairment”、"Depression"、"Anxiety"为英文检索主题词，检索各数据库自建库至今的相关文献。

1.2.2 文献质量评价与提取 文献质量评价采用renman5.3中内置的Cochrane 偏倚风险评估工具，共7项评价指标。其中，“+”对应低风险；“-”对应高风险；“？”对应风险未知。在已定数据表中提取所纳入研究的一般情况(第一作者、发表时间)、研究对象(疾病国籍、样本量、平均年龄)、干预方法(干预时间、在安慰剂组的基础上添加的益生菌)和研究结果(主要结果、次要结果指标、不良反应)等情况。这些数据由两位研究人员按照同样的标准独立提取，如果数据不一致，则由第三位研究人员进一步确定。

1.3 统计学分析 数据统计使用经典分析工具revman5.3。得出分析结果后，通过I2检验值评估分析结果的异质性，并以此选择合并效应量的模型。I2<50%说明异质性较小，选择固定效应模型；I2≥50%说明异质性较大，选择随机效应模型，并用亚组分析找出异质性来源。通过敏感性分析评估分析结果的稳定性，通过漏斗图评估纳入文献的发表偏移。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果 总共检索到1229篇中英文文献。根据PRISMA指南，从中筛选排查最后得到17篇文献纳入研究。其中，重复文献217篇，综述、报道、评论325篇。通过阅读题目排除无关文献274篇，再阅读摘要排除动物实验研究文献366篇。阅读全文47篇，排除非RCT文献27，3篇数据信息不全。

2.2 质量评价 文献质量评价的结果示意图，见图1。17篇文献中，7篇文献没有说明分配隐藏与盲法的实施，文献质量较低，这7篇文献中还有2篇存在结局指标的缺失；此外Yun-Ha Hwang也存在选择性报道，文献质量中等；其他9篇文献没有风险。所纳入文献就其整体而言，质量较高。

图1 文献质量评价结果

2.3 定性分析 被纳入文献中，共有研究对象1331人，其中益生菌组总共669人，安慰剂组共662人，研究对象包括认知功能障碍患者，心理障碍患者(抑郁)，其他疾病患者(存在部分认知的障碍)，健康人群。文献的发表时间为2015-2019年。纳入文献的一般信息，包括第一作者，发表年份、样本总量、平均年龄、患者疾病，见表1。纳入文献的研究特征，包括虽让时间、干预措施、结局指标、不良反应，见表2。

表1 被纳入研究文献

表2 纳入文献的研究特征

2.4 定量分析 Meta分析的结果，见图2。合并效应量RR=2.07，95%CI[1.79,2.39]，P<0.05，差异具有统计学意义。表明在同等情况下，认知障碍患者用益生菌辅助治疗比常规治疗的患者认知功能改善的效果大2.07倍左右；森林图中菱形与无效竖线无交叉且在无效线右边，也表明益生菌调节肠道菌群的确具有改善认知的功效。

图2 总体效果森林图

2.5 异质性分析 异质性指标中I2=79%，表明异质性较高，选用随机效应模型合并统计量。根据患者疾病的不同分为认知障碍亚组、抑郁亚组、其他疾病亚组和健康亚组。亚组meta分析结果，见表3。抑郁亚组I2=90%，其他亚组I2<50%，说明研究异质性来自于抑郁亚组。

表3 亚组分析结果

2.6 敏感性分析 对结果作敏感性分析，得到的I2保持在79%～84%，说明该结果较为稳健，但无法找到具体的异质性来源。

2.7 发表偏倚 散点都在图形上方，但对称不明显，提示可能存在发表偏倚，见图3。

图3 发表偏倚漏斗图

3 讨论

AD等认知功能障碍的病程目前都是无法逆转的，所以只能在发病早期缓解病程或发病前做好预防，主要是针对其危险因素，抑郁等神经心理学因素便是其中之一[21]。老年抑郁也会表现出某些认知上的问题。有研究发现益生菌可能对抑郁的治疗起到辅助作用[19]，所以本篇meta分析也将抑郁患者纳入研究。

益生菌是一种对人体有益的，具有生物活性的细菌统称，用于维持肠道菌群的平衡[22]。肠道菌群是寄居于肠道的微生物，对人体的健康有着直接的影响，一旦发生失调，将会引发局部甚至全身性的疾病，如AD、高血压、糖尿病等。所以，维持肠道菌群稳定对保证人体健康意义重大，目前常见的调节肠道菌群的方式有两种。其一人体自身对于肠道菌群的调节，即加强体育锻炼。有研究指出，运动可以调节肠道菌群的组成与多样性，有利于稳定健康菌群[23]。其二为人体通过外部因素调节肠道菌群，主要有服用益生菌或益生元，移植粪便微生物。临床常用的是服用益生菌或益生元，而粪便微生物的移植因为使用方法与安全性的问题还没得到解决，所以在动物实验中用的较多[24]。对肠道菌群已经失调的患者而言，服用益生菌便是他们调节肠道菌群的最佳选择。

脑-肠轴主要由中枢神经系统、自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴、肠神经系统等结构组成，是大脑与肠道菌群之间相互连接的重要桥梁[25]。肠道菌群产生单胺类、甲硫氨酸、谷氨酸和同型半胱氨酸，这些物质通过淋巴和循环系统到达中枢神经元并影响其活动，这可能表现为行为变化[26-27]。除此之外，肠道细菌对大脑通过神经递质传递的信息也非常敏感[28]。所以，也有研究将这个双向的信息调节系统称为“肠道菌-肠-脑轴”[29]。因为脑-肠轴的存在，便有了以益生菌治疗认知功能障碍甚至AD的猜想，即通过益生菌调节肠道菌群使之达到稳定平衡的状态，再由稳定的肠道菌群通过脑-肠轴调节中枢神经系统。

用益生菌治疗阿尔兹海默症病的研究现在还处于初期阶段，已发表的相关文献中还存在治疗不成功的案例。Benton等[30]发现服用含益生菌的牛奶3周后，情绪没有明显变化，记忆力却受到负面影响。尽管如此，更多的结果支持益生菌对心理和认知的积极作用。因此，需要进一步的研究益生菌，肠道菌与AD的相互作用，才能更早的让益生菌在AD的预后中起到突出作用。

4 结论

本文meta分析结果可以看出，通过服用益生菌调节肠道菌群以改善认知功能的方法具有一定可行性。但本文也存在不足，所纳入研究都是小样本，而且实际纳入的阿尔兹海默患者较少。所纳入文献中阿尔兹海默患者服用益生菌后MMSE平均提高30%，但不能完全代表阿尔兹海默患者群体，益生菌是否能治疗阿尔兹海默病还需要进一步的研究。其他被纳入研究的患者认知障碍程度较轻，服用益生菌后大都有所改善，说明益生菌对于程度轻的认知障碍患者的改善具有一定效果。