柴朴汤联合化痰消瘀方治疗胃癌前病变伴焦虑抑郁*

尤轶，魏睦新

1.南京医科大学第一附属医院，江苏 南京 210009； 2.泰州市中医院，江苏 泰州 225300； 3.南京医科大学中西医结合研究所，江苏 南京 210009

胃癌发病已上升至我国常见恶性肿瘤第2位，目前，我国新发胃癌病例以及胃癌死亡病例占全球40%左右，严重威胁着人们健康[1]。胃癌前病变是慢性萎缩性胃炎或伴肠上皮化生或伴异型增生的病理组织学变化阶段，是正常胃黏膜向胃癌转化过程中的重要阶段[2]。部分胃癌前病变患者有肿瘤家族史，或患者平素易表现焦虑、抑郁情绪，自诉常常有诸如脘腹满闷不舒、胁肋胀痛、喜叹息、烦躁不安；或气短懒言，咽中如有炙肉、吐之不出、吞之不下，纳呆，大便溏或黏腻不爽，睡眠障碍等症状。研究显示，约43.9%胃癌前病变患者会出现不同程度的焦虑、抑郁情绪，且焦虑积分升高与异型增生呈明显正相关，会加速向胃癌转化的进程[3-4]。《中国慢性胃炎2017年共识意见》指出，有消化不良症状且伴明显精神心理因素的患者可用抗抑郁药或抗焦虑药[5]。胃癌前病变伴见焦虑抑郁状态患者往往选择黛力新，是由小剂量氟哌噻吨和美利曲辛组成的，两种成分配伍改善患者的反流症状、抗抑郁和改善躯体化症状，从而可以更好地改善患者睡眠质量和生活质量。但是抗焦虑抑郁药物存在药物依赖性和不良反应，长期服用有时会出现排尿困难、便秘等不良反应。停药后焦虑抑郁症状反弹也是治疗过程中的一个难题[6-7]。因此，中医药根据患者体质和证候特点辨证治疗胃癌前病变伴焦虑抑郁状态患者可发挥独特优势。基于此，本研究采用在常规西药治疗基础上联合使用柴朴汤、化痰消瘀合方治疗胃癌前病变伴焦虑抑郁状态患者，观察其对胃癌前病变疗效、中医证候积分及焦虑抑郁状态的改善情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年4月至2020年4月在南京医科大学第一附属医院中医科门诊68例脾虚肝郁型胃癌前病变伴焦虑抑郁患者，随机将患者分为对照组33例和治疗组35例。对照组男15例，女18例；年龄27～65(51.00±7.89)岁；胃镜病理腺体萎缩程度：轻度18例，中度12例，重度3例；肠上皮化生程度：无5例，轻度14例，中度12例，重度2例；异型增生：无25例，轻度4例，中度2例，重度2例。治疗组男18例，女17例；年龄31～75(53.00±10.06)岁；胃镜病理腺体萎缩程度：轻度20例，中度11例，重度4例；肠上皮化生：无6例，轻度15例，中度10例，重度4例；异型增生：无26例，轻度3例，中度4例，重度2例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经伦理委员会批准(批号：2016-SRFA-200)，所有患者均知情同意。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准胃癌前病变诊断标准：参照《中国慢性胃炎共识意见(2017年，上海)》[5]和《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[8]对慢性萎缩性胃炎、肠化、异型增生的诊断。焦虑抑郁状态诊断标准：参照《精神障碍诊断与统计手册》对焦虑抑郁状态的诊断[9]。

1.2.2 中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]中慢性萎缩性胃炎脾虚肝郁证的诊断：以情绪不畅为诱因，主症表现：脘胀纳呆、嗳气则舒、善太息、两胁下满痛、反酸欲呕；次症：急躁易怒、烦躁不安，或默默不欲饮食、咽中异物感、睡眠困难、便溏黏腻不爽、舌质暗脉弦数等。主症及次症均符合两项以上者，即可诊断。

1.3 病例纳入及排除标准

1.3.1 病例纳入标准①符合上述胃癌前病变和焦虑状态、抑郁状态诊断，患者经过内镜组织病理学确诊，并且汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)评分为7～29分，汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)评分为8～35分；②中医证型为脾虚肝郁证；③具有完全行为能力的成年人，年龄为18～75周岁；④幽门螺杆菌阳性者均已完成抗幽门螺杆菌治疗，且复查转阴后方可入组；⑤医从性好，能够按照医嘱规律服药并坚持6个月。

1.3.2 病例排除标准①不符合纳入标准者；②合并重要器官严重器质性病变者；③合并恶性肿瘤患者；④妊娠及哺乳期妇女；⑤合并有精神疾病史，无行为能力者；⑥近1个月有口服抗焦虑、抗抑郁药品患者；⑦对多种食物及多味中药过敏者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组①抗胃癌前病变治疗：给予质子泵抑制剂、抗酸药、胃肠道动力药、消化酶补充剂、水溶性维生素等抑制胃酸、保护胃黏膜、促胃肠动力、改善消化、补充叶酸等治疗。具体药物如下：雷贝拉唑肠溶胶囊(济诺)，20 mg，7粒，济川药业集团有限公司。铝碳酸镁片(达喜)0.5 g，20片，拜耳医药保健有限公司。替普瑞酮胶囊(施维舒)50 mg，20粒，卫材(中国)药业有限公司。盐酸伊托必利片(为力苏)50 mg，20片，上海雅培制药有限公司。复方消化酶胶囊(千红怡美)，10粒，常州千红生化制药股份有限公司。叶酸片5 mg，100片，天津力生制药股份有限公司。②抗焦虑抑郁治疗：黛力新(氟哌噻吨美利曲辛片，丹麦灵北制药，规格：每片含氟哌噻吨0.5 g和美利曲辛10 mg)每日1粒，早餐后服用，黛力新口服两个月后，改为隔日服1粒，服满两个月后，再改为隔2 d服1粒，再服满两个月后停药。

1.4.2 治疗组在对照组的基础上给予柴朴汤、化痰消瘀方，方药组成：陈皮10 g，法半夏10 g，猪苓15 g，莪术10 g，鸡内金10 g，丹参15 g，檀香5 g，砂仁(后下)3 g，吴茱萸3 g，黄连3 g，乌贼骨20 g，薏苡仁30 g，猫爪草10 g，仙鹤草15 g，柴胡5 g，黄芩10 g，党参15 g，甘草3 g，厚朴10 g，苏梗10 g。随症加减：胃痛或腹痛明显者加延胡索10 g，香附10 g；反酸明显者加白及10 g，煅瓦楞子20 g；腹胀、肠鸣响者加防风10 g，木香10 g；嗳气频频者加枳壳 10 g，旋覆花10 g；腹胀、消化不良者加焦山楂10 g，焦神曲10 g；严重睡眠障碍者加酸枣仁15 g，夜交藤 20 g；舌红少苔者加麦冬10 g，生地黄10 g；重度异型增生者加藤梨根20 g，半枝莲15 g。上述药材均由南京鹤龄药事服务有限公司配制，每日1剂，加水浓煎，每日早晚饭后1.5 h服用。服药周期为6个月。

1.5 观察指标

1.5.1 内镜下病理萎缩、肠化、异型增生评分所有患者分别于治疗前及治疗后6～12个月在三级以上医院行胃镜检查，要求复查活检部位，至少涵盖治疗前活检部位，必要时可以增加其他部位的活检。分别按照萎缩、肠化、异型增生程度计无(0分)、轻度(1分)、中度(2分)、重度(3分)。观察镜下胃黏膜表现及萎缩、肠化、异型增生病理评分的变化。

1.5.2 中医证候评分参照《中药新药临床指导原则(试行)》[10]。比较两组患者中医证候脘胀纳呆、胁下满痛、反酸欲呕的评分变化，以0～6分计，分别按照无、轻度、中度、重度计0分、2分、4分、6分；烦躁不安、咽中异物感、便溏不爽、舌质淡红脉弦的评分以0～3分计，分别计0分、1分、2分、3分；中医证候总积分为主症和次症积分之和。

1.6 疗效判定标准通过HAMA 24项和HAMD 14项对患者焦虑抑郁状态进行评分，观察积分改善情况。参照《精神科评定量表手册》评价焦虑抑郁状态疗效[11]。治愈：主要症状全部消失，焦虑抑郁情绪全部缓解；显效：主要临床症状基本消失，焦虑抑郁情绪明显缓解；有效：主要临床症状一部分消失，焦虑抑郁情绪有缓解；无效：主要临床症状没有消失，焦虑抑郁情绪无缓解。

有效率=(治愈+显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 两组患者治疗前后胃镜病理积分比较治疗后，两组患者内镜下胃黏膜萎缩评分、肠化评分、异型增生评分均显著降低(P<0.05)，治疗组萎缩及肠化病理评分均低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后胃镜病理积分比较 分)

2.2 两组患者治疗前后中医证候积分比较治疗6个月后，两组患者中医证候积分均显著降低(P<0.05)，治疗组治疗后胁下满痛、反酸欲呕、烦躁不安、咽中异物感评分低于同期对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较 分)

2.3 两组患者治疗前后HAMD、HAMA积分比较治疗6个月后，两组患者HAMA、HAMD评分均显著降低，且治疗组积分低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后HAMD、HAMA积分比较 分)

2.4 两组患者HAMA和HAMD疗效比较治疗6个月后，治疗组HAMA疗效的有效率为88.57%(31/35)，对照组为72.73%(24/33)，见表4。治疗组HAMD疗效的有效率91.43%(32/35)，对照组为75.76%(25/33)，组间比较，治疗组HAMA和HAMD疗效均优于对照组(P<0.05)，见表5。

表4 两组患者HAMA和HAMD疗效比较 例

表5 两组胃癌前病变伴焦虑抑郁HAMD治疗效果比较 例

3 讨论

慢性萎缩性胃炎发病率占全部慢性胃炎的10%～20%，起初是以胃黏膜萎缩为主要病理表现，随着慢性萎缩性胃炎加重，进而导致胃黏膜正常腺体功能逐渐丧失，胃蛋白酶原分泌、合成功能受到影响。其中慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生或/及异型增生被定义为胃癌前病变[12-13]。目前，西医一般采用根除幽门螺杆菌药物、胃黏膜保护剂以及铋剂、抗胆汁反流、促胃肠道动力药物、内镜下治疗等，伴随根除幽门螺杆菌方案的普及和现代内镜下黏膜切除术或内镜下黏膜剥离术不断优化，对控制胃癌前病变和切除早期病变灶发挥了积极作用。

中医根据患者体质和证型进行辨证施治具有优势。胃癌前病变证型一般为痰凝瘀阻证，化痰消瘀方逆转胃癌前病变疗效显著[14-15]。中医认为，胃癌前病变病程周期较长，虽然病位在胃，但这部分患者若情志不畅，思虑劳神，精神抑郁，则可使肝胆气机郁滞，气血互结，出现胁肋部胀满疼痛。肝气郁结，横逆犯胃，则加重胃气上逆，而发反酸欲呕。气机不畅，日久生痰，痰随气逆上行于咽喉，则咽中异物感，咽之不下，吐之不出。久病思虑过度耗伤心脾则烦躁不安，情志异常波动往往会使胃癌前病变病情加重，或加重恶化。故临床胃癌前病变伴焦虑抑郁状态辨证大多属于脾虚肝郁证，症状可见胃脘或胁肋部胀满、胸闷、胃痛、反酸欲呕、纳食减少、咽干异物感、烦躁不安、大便溏薄、口苦口干、健忘、失眠、舌质暗脉弦数等。抑郁焦虑状态属中医“郁证”“脏燥”等范畴。《伤寒论》中有关描述“嘿嘿不欲饮食，心烦”“心中烦，不得卧”“气上冲胸”与现代医学对焦虑抑郁症状的阐述症状大致相近[16]。

近年来，柴胡类复方治疗抑郁的文献较为丰富[17-19]。黄煌[20]提出，小柴胡汤与半夏厚朴汤合方，名柴朴汤，可治疗胸闷胁痛、咽喉、食道异物感、精神不安定、食欲不振，恶心呕吐等。日本汉方早年就有文献报道，柴朴汤治疗伴抑郁倾向的咽部异物感疗效显著[21]。研究表明，柴朴汤有和解少阳、理气化痰、调畅气机之功[22]。《神农本草经》云：“柴胡主心腹肠胃结气，饮食积聚，寒热邪气，推陈致新。”笔者在化痰消瘀方基础上加柴胡疏利三焦，透达少阳之邪，疏肝郁降逆胃气而解胸胁胀满或上腹部疼痛、默默不欲饮食、反酸欲吐、口苦、咽中不适等症。配伍黄芩可外透内清少阳邪热，共解少阳之邪。加理气药苏梗使机体阴阳合和，气机升降自如[23]。小柴胡汤与化痰消瘀方中大量化痰药半夏、陈皮、茯苓等同用，能解气郁、化痰阻，治疗胸阻异物感[24]。研究表明，小柴胡汤可减轻患者胃镜下糜烂、反流出现的反酸、胃灼热等症状[25-26]。中医多认为，梅核气由七情郁结，气机不畅，气滞痰凝，上逆于咽喉之间而致。《备急千金要方》用半夏厚朴汤治“胸满，心下坚，咽中怗怗，如有炙肉，吐之不出，吞之不下”。化痰消瘀方中半夏、茯苓加味厚朴以行气散结，下气除胀满；痰气并治，共奏化痰降逆、开郁散结之功。

本研究显示：治疗后，两组患者内镜下胃黏膜萎缩评分、肠化评分、异型增生评分均显著降低(P<0.05)，治疗组胃黏膜萎缩评分、肠化评分低于对照组(P<0.05)。治疗后，两组患者脘胀纳呆、胁下满痛、反酸欲呕、烦躁不安、咽中异物感、便溏不爽、舌质暗脉弦数等证候评分均显著下降(P<0.05)，治疗组胁下满痛、反酸欲呕、烦躁不安、咽中异物感评分低于对照组(P<0.05)。治疗后，两组患者HAMA和HAMD积分显著降低(P<0.05)，治疗组HAMA和HAMD积分低于对照组(P<0.05)。治疗后，治疗组HAMA疗效的有效率为88.57%(31/35)，对照组为72.73%(24/33)，治疗组HAMD疗效的有效率为91.43%(32/35)，对照组为75.76%(25/33)，治疗组HAMA和HAMD疗效均优于对照组(P<0.05)。

综上，柴朴汤联合化痰消瘀方治疗胃癌前病变伴焦虑抑郁(脾虚肝郁型)患者疗效显著，可有效降低胃黏膜内镜病理萎缩和肠化积分，改善患者焦虑抑郁状态。