基于中医传承辅助平台探讨侯炜教授中医维持治疗鼻咽癌的用药规律*

周 彤，姚子昂，胡帅航，李靓蕾，樊柄杰，侯 炜

（中国中医科学院广安门医院，北京 100053）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一种由EB病毒感染、遗传及不良生活方式等因素诱发，发生于鼻咽腔顶部和侧壁的常见恶性肿瘤[1]。世界卫生组织以组织学为分型依据将鼻咽癌分为3种亚型：角质化鳞状细胞癌、分化型非角化癌、未分化型非角化癌[2]。其中未分化型非角化癌是鼻咽癌最常见的病理类型[3]。鼻咽癌的流行病学分布极具地理特征。相较于其他几个洲而言，在亚洲地区更为多见，而在亚洲新发病例数较多的国家中又以中国为首[4]，例如在中国广东部分地区鼻咽癌发病率超过20/100 000[5]。早期鼻咽癌通过放疗即可达到根治的效果[6-7]，但鼻咽癌起病隐匿，发现多是晚期，其侵袭性强的特点使其容易发生远处转移[8]。因此目前鼻咽癌治疗的重点、难点在于如何遏制复发转移，或是尽量延长转移患者的缓解期，并达到减少放化疗毒副作用，提高患者生存质量的效果。以整体观念为依托建立起来的中医维持治疗理论，应用“扶正祛邪，固本培元”的论治观，践行“带瘤生存”的治疗理念，在稳定瘤体、延缓肿瘤进展和转移等方面发挥着不可替代的作用[9-10]。

侯炜教授，博士生导师，从事中西医结合肿瘤临床与研究近三十年，擅长头颈部肿瘤、肺癌等常见肿瘤及骨、脑转移瘤的治疗。侯炜教授临证用药效力颇优，学验颇丰，笔者有幸侍诊其侧，故冀与侯炜教授电子病历系统建立对接梳理病案，基于中医传承辅助平台系统（V2.5）挖掘侯炜教授治疗鼻咽癌的遣方核心思想，荟萃组方规律之精髓，为临床应用提供理论依据，展现其治疗鼻咽癌的特色。

1 资料与方法

1.1 处方来源 本研究与中国中医科学院广安门医院信息系统（hospital information system，HIS）建立对接，调取2015年1月至2019年12月期间侯炜教授门诊患者的电子病历及处方。

1.2 诊断标准 西医诊断参照《耳鼻咽喉头颈外科学》[11]中鼻咽癌的相关诊断标准：患者出现不明原因的回缩涕中带血，单侧鼻塞、耳鸣、耳闭塞感、听力下降、头痛、复视或颈上伸部淋巴结肿大等症状，经鼻咽镜或内镜检查，并行鼻咽部活检确诊。

1.3 疗效判定标准 参照《肿瘤中医诊疗指南》（ZYYXH/T 136-2008）拟定。显效：颈部肿块消失，患者头痛、鼻塞、鼻出血、吞咽困难等临床症状消失，口腔黏膜炎症、口干燥症等并发症消失，进行检查2次以上未有复发；有效：经3个疗程用药后颈部肿块缩小或者未见增大，头痛、鼻塞、鼻出血、吞咽困难等临床症状改善，口腔黏膜炎症、口干燥症等并发症改善；无效：癌肿出现增大迹象，向邻近组织加速扩展或者发生远处转移，临床症状及并发症无明显改善[12-13]。

1.4 纳入标准 符合鼻咽癌诊断标准的患者；中医、西医诊断明确，病史、症状、证型、方药及用法用量完整的患者；术后、放疗、化疗、靶向或免疫方式治疗后单纯采用长期中医药维持治疗者；经疗效判定标准筛选后治疗显效和有效的患者。

1.5 排除标准 与纳入标准不相符合的患者；病历资料缺失的患者；合并有心、脑、肝、肾等系统严重并发症的患者。

1.6 分析软件 采用中国中医科学院中药研究所提供的“中医传承辅助系统TCMISS(V2.5)”对所得数据进行分析处理。

1.7 中药及证候命名规范 具体中药名称录入规范参照《中华人民共和国药典》（一部）[14]进行预处理。对于药典中收录的药物，严格按照标准规范名称，如“藿香”命名为“广藿香”，将“焦三仙”拆解为山楂、神曲、麦芽。对于炮制方法不同的药物统一命名，防止因频数降低影响药物关联度。

1.8 处方的录入与核对 由纳入、排除标准筛选后的病历按患者ID（一号对应一人）进行汇总排序，筛选后数据由经过专业培训的研究人员录入至“中医传承辅助平台”，录入数据具体内容包括：姓名、性别、年龄、就诊次数、中医诊断、西医诊断、方药组成、药物剂量。考虑录入过程中可能出现人为失误，在完成录入后，由双人负责数据的审核，以确保数据的准确性。

1.9 数据处理

1.9.1 基本信息分析 点击中医传承辅助平台中“统计报表”系统，输入中医病名以提取鼻咽癌病案数据，进入“基本信息统计”，分析药物频数、归经、四气、五味，导出至EXCEL。

1.9.2 方剂“组方规律”及新方分析 点击中医传承辅助平台中“数据分析”系统，输入中医病名以提取鼻咽癌病案数据，进入“组方规律”界面，根据侯炜教授用药组方特点尝试上调支持度和置信度，设置支持度个数为152（占总体数据的70%），置信度为0.9，以探索药物组成的共性，挖掘鼻咽癌处方的核心药物群落及随症加减规律，使结果在高关联性的基础要求上保持客观度与准确度。基于数据预读及经验判断，新方分析设置相关度为8，惩罚度为2，即分析前1～7味的药物之间的相关性，至少有2个药物同时出现，采用RESULT 2进行数据挖掘。

2 结 果

2.1 用药频数 筛选出符合标准的方剂218首，通过对侯炜教授治疗鼻咽癌的用药数据进行分析，共统计药物112味，单味用药频数在50次以上的药物17味，使用频数排序前10的药物依次为白花蛇舌草、甘草、牛蒡子、苦地丁、半枝莲、北沙参、天花粉、麦冬、败酱草、玉竹。其中超过90%的方剂使用了白花蛇舌草与甘草。（见图1）

图1 药物使用情况直方图

2.2 药物性味归经 侯炜教授在治疗鼻咽癌时寒性药物使用频数最多，达2 092次，而温、热性药物使用频数之和为473次，故总体来说药性偏寒、凉，药味偏甘、苦。在归经方面，除手少阳三焦经外十一条经脉均有覆盖，而归属肺、胃经药物的使用频数明显高于其他经脉。综合药物性味分析，由此可见清透肺经、胃经之热是侯炜教授治疗鼻咽癌的核心治疗思路。（见图2～4）

图2 药物四气统计图

图3 药物五味统计图

图4 药物归经统计图

2.3 基于关联规则的组方规律分析 支持度代表单味药物组合在所有方剂中所占的比例，置信度（A〉-B）代表当药物A出现时，药物B出现的概率，置信度越接近1，代表药物B出现的概率越大。设置置信度为0.9，得到药物关联规则分析结果，置信度前20位见表1。设置支持度个数为152，共有13条药物组合见图5。核心关联规则网络展示见图6。

表1 关联规则分布表

图5 高频药物组合图

图6 核心关联规则网络展示图

2.4 基于无监督层次聚类算法的新方组方规律分析 结合经验判断，尝试设置不同参数对数据进行聚类分析，将相关度设置为8，惩罚度设置为2，通过复杂熵聚类得出6对核心组合（见表2）。基于无监督的熵层次分类法，得到候选新处方6首（见表3）。新方分析网络化展示见图7。

表2 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合

表3 基于无监督的熵层次聚类的新方组合

图7 新方分析网络化展示

3 讨 论

3.1 侯炜教授中医维持治疗鼻咽癌思路 侯炜教授在治疗鼻咽癌时以“正气虚则成岩”为临证心悟，以“脏腑辨证”为理论依据，将维持治疗阶段鼻咽癌的病机归纳为“阴亏毒蕴”。“阴亏”即营阴亏虚，营阴耗损则脉道不利血络干涸，古文有云：“流水不腐，户枢不蠹”，反之若营阴干涸机体失养，则易招致邪气留滞颃颡，导致鼻咽癌的发生。侯炜教授以为，鼻咽癌的发病究其根本是癌毒打破了“阴平阳秘”的阴阳动态平衡法则。癌毒具有毒势鸱张、侵袭力强、易伤阴耗气等阳性特征，而维持治疗阶段的患者素有营阴亏耗，放疗期间火毒加重气阴灼伤，阴亏酝酿癌毒生成，癌毒加重营阴损耗，久而久之形成“阴血蕴毒，毒伤阴血”的维持阶段病机演变规律。结合脏腑辨证理论，患者在接受手术或放化疗治疗后气血急剧耗伤，维持治疗补益以肺胃营阴为要为先，因此侯炜教授在维持治疗鼻咽癌时谨遵“益气养阴以求其本，清热化痰散瘀兼顾其标”的治疗思路。扶正固虚当以滋补营阴，健脾益气为先，祛邪安正则以清热解毒、祛瘀化痰、攻毒散结为主，首辨虚实，详辨兼证，注重与鼻咽癌不同治疗阶段下的病机更迭规律相结合，效专力宏，屡起沉疴。

3.2 基于中医传承辅助平台的用药规律分析 本研究借助中医传承辅助平台对侯炜教授维持治疗鼻咽癌的用药频数进行统计后发现，白花蛇舌草的应用频数最多。白花蛇舌草味苦、甘，性寒，归心、肺、肝、大肠经，清热解毒，活血止痛，是侯炜教授治疗多种肿瘤疾患的基础药物，用量多在15 g左右，常与半枝莲配伍使用，抗癌解毒效力甚佳。白花蛇舌草治疗鼻咽癌的作用机制及细胞生物学行为也是如今药理学研究的热点之一。体外研究证实，白花蛇舌草注射液对鼻咽癌CNE-2细胞具有明显的体外增殖抑制作用[15]。LASP1参与白花蛇舌草水提物对鼻咽癌细胞放疗增敏的作用，射线和白花蛇舌草水提物联合处理可显著增加LASP1的表达水平[16]。

将用药频数在50次以上的药物按功效进行分类后，大致可归为益气养阴及清热解毒两类，药物归经以肺、胃经为多，药性多属寒凉，反映了侯炜教授对鼻咽癌患者维持治疗阶段的病机辨证思考。侯炜教授认为，维持阶段的患者接受过手术或放化疗的治疗手段，以放疗为例，射线本为酷热大毒之邪，机体被辐射之热邪灼伤，造成热毒之邪过盛，耗伤营阴，损伤津液，同时也会损害脾胃运化功能，气血生化乏源，造成气阴两虚之证[17]，患者因此出现黏膜充血、口干、咽痛等多重阴伤反应。故临床针对肺胃阴伤较重者，侯炜教授往往选用北沙参、天花粉、麦冬滋养肺胃阴液；阴伤较重肾阴不济者，多选用女贞子、墨旱莲、生地黄；纳呆便溏等脾胃气虚明显者，配伍黄芪、茯苓、太子参。结合鼻咽癌发生部位，鼻咽癌发于高位，风热火毒易袭阳位，因此侯炜教授常选用可清解上焦热毒之品，如金银花、连翘、蒲公英、野菊花等，此类药物还有抑菌作用，可减轻放疗后的细菌感染及局部黏膜损伤[18]。若患者鼻塞不闻香臭，或鼻流浊涕，还常配伍辛夷、苍耳子、辛夷花等宣通鼻窍。

基于关联规则分析的组方规律分析可发现，侯炜教授常以白花蛇舌草、牛蒡子、苦地丁这三味药物组成药对联合使用，三者均是经药理学证实具有良好的抗癌作用的中药。朱恒舟等[19]通过网络药理学研究发现，白花蛇舌草有效成分槲皮素、熊果酸可能通过p53信号通路作用于RRM2、TP53I3、p53，诱导细胞周期阻滞，促进肿瘤细胞凋亡。黄栋栋等[20]发现牛蒡子中重要活性成分牛蒡子苷元可诱导鼻咽癌细胞凋亡，降低PI3K/AKT/XIAP相关分子水平可能是其促进细胞凋亡的机制。

无监督层次熵聚类分析，挖掘出侯炜教授维持治疗鼻咽癌的6首新方。结合侯炜教授实际临床思维及用药经验分析，新方2、3宗“益气养阴以求其本”的治疗思路，均有补益脾胃气阴之效。两者的不同之处在于，新方2以“营阴亏耗”立法，由沙参麦冬汤加减化裁而来，北沙参、麦冬滋养肺胃之阴，玉竹生津解渴，而新方3易北沙参、天冬、玉竹为茯苓、白术，在补益脾胃之气方面效力更优。《景岳全书》有云：“脾胃不足及虚弱失调之人，多有积聚之病。”“夫人之多痰，皆由中虚使然。”维持治疗阶段的患者脾胃虚弱，气血生化乏源，有形之邪更易趁虚而入，导致实邪留积，痰浊内生，故益气健脾为培本大法。新方4由浙贝母、杏仁、制天南星、紫苏子、瓜蒌构成，此方重在清化痰浊，与清气化痰丸的方药组成有类似之处。《丹溪心法》提及：“人身上、中、下有块者多是痰，痰之为物，随气升降，无处不到。”明代陈实功《外科正宗》有云：“失荣者……郁火所凝，隧痰失道停结而成。”浙贝母与瓜蒌，性味偏苦、寒，功擅清热化痰散结，紫苏子、杏仁可降气止咳平喘，天南星燥湿化痰，散结消肿，诸药合用于清化之中佐以降气理肺之品，使热清火降，气顺痰消。新方5以醒脾开胃，芳香辟秽的药物为主。现代药理学[21]研究证实，芳香类中药所含有的挥发油成分在缓解癌痛、减轻放化疗消化道反应和口腔反应方面有良好的功效。

施今墨有言曰：“古为今用，要能用；洋为中用，要好用。”侯炜教授对于西医常用的鼻咽癌诊治方案始终采取去芜存菁，兼收并蓄的态度。同时关注患者化疗后饮食、睡眠、二便情况，最大程度上兼顾患者的生存质量及用药体验。因放化疗导致食欲不佳者，常用焦山楂、焦神曲、焦麦芽的药物组合顾护脾胃，因局部放疗损伤气阴，出现口干、皮肤脱屑症状者，多运用石斛、麦冬等药物养阴生津。在中医传承辅助平台的支持下，侯炜教授治疗鼻咽癌的用药经验得以进行真实客观的梳理，由于本研究调取5年内侯炜教授门诊病历，方剂为218首，数量上存在一定限制，今后有待对侯炜教授经验用药进一步总结和补充。