血清皮质醇水平动态变化与全膝关节置换术后深静脉血栓发生的相关性

陈塍林，惠曙国，王曦，王建朋，支力强

全膝关节置换术中机体可迅速激活凝血系统，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物质进入循环血液，凝血酶含量增加，血液变为高凝状态，并在术后持续数天或更长时间，加之患者术后卧床，运动受限，下肢静脉血液回流受限，深静脉血栓的发生风险明显增加[1]。深静脉血栓的发生不仅影响康复锻炼，还可增加感染、肺栓塞、器官功能衰竭等严重并发症风险。现有研究发现，凝血反应属于机体应激反应的一种，应激反应是静脉血栓栓塞的高危因素之一[2-3]。皮质醇是肾上腺皮质产生的一种压力性激素，在各种压力状态下大量合成，被认为是敏感的应激指标，临床也常监测围术期皮质醇的变化用于评估患者机体应激反应状态[4-5]。目前皮质醇与深静脉血栓的关系报道并不多见，其临床意义尚不明确，鉴于此，现观察全膝关节置换术患者围术期血清皮质醇变化，分析其与深静脉血栓的关系，旨在为临床病情判断和治疗提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019年1月—2020年12月于西安交通大学医学院附属红会医院关节外科膝关节病区行全膝关节置换术患者213例为研究对象，根据术后是否发生深静脉血栓分为血栓组(46例)和无血栓组(167例)。2组患者性别、年龄、饮酒史、基础疾病、病程、原发病、术中输血、既往激素治疗史比较差异无统计学意义(P>0.05)，血栓组体质量指数、吸烟史、手术时间、术中出血量、静脉血栓家族史高于无血栓组(P<0.05)，见表1。本研究获得医院伦理委员会批准(伦审字SP20180625号)，全部患者和家属知情同意并签署知情同意书。

表1 血栓组及无血栓组患者临床资料比较 [例(%)]

1.2 病例选择标准 深静脉血栓诊断参考 “深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)”标准[6]。 (1)纳入标准：①严重膝关节疼痛、畸形、功能障碍，需行人工全膝关节置换术治疗；②具备手术指征，无麻醉禁忌证；③手术前检查凝血四项提示凝血功能正常；④术后病情稳定。(2)排除标准：①合并恶性肿瘤，严重创伤，烧伤等；②血液系统疾病；③既往经临床诊断的周围血管疾病，主动脉栓塞，血管介入治疗病史；④近1周服用抗凝药物者；⑤肥胖、手术耐力差、严重糖尿病、心肺功能障碍不能耐受手术者；⑥术后发生严重并发症、感染、心理状态不稳定者。

1.3 观测指标与方法 手术后1、3、7 d采集患者静脉血3 ml，离心取上清液-80℃保存，48 h内完成检测。采用AQT90FLEX全自动荧光免疫分析仪(丹麦雷度公司)以放射免疫法检测血清皮质醇，试剂盒购自上海酶联生物公司；使用CS 5100全自动血凝分析仪(日本希森美康公司)以免疫比浊法检测D-二聚体水平。

1.4 深静脉血栓风险评估[7]患者手术后1、3、7 d采用Wells 评分评估深静脉血栓风险：恶性肿瘤活动期记1分，瘫痪、偏瘫、近期下肢石膏固定记1分，4周内大手术或卧床>3 d记1分，沿深静脉走行触痛记1分，与对侧比较肢体肿胀记1分，与无症状侧比较小腿周径增粗>3 cm记1分，凹陷性水肿记1分，深静脉曲张记1分，既往DVT病史记1分，可能成为DVT外的诊断记-2分。各项得分相加为Wells总分，Wells 总分≤0分为低风险，1～2分为中风险，≥3分为高风险。

2 结 果

2.1 2组手术后血清皮质醇、D-二聚体水平及Wells 评分比较 随术后时间延长2组血清皮质醇、D-二聚体水平及Wells 评分先升高再降低(P<0.01)，2组血清皮质醇、D-二聚体、Wells 评分存在交互效应(F交互=41.053、32.540、21.001，P均<0.01)，手术后1、3、7 d，血栓组血清皮质醇、D-二聚体水平及Wells 评分均高于无血栓组(P<0.01)，见表2。

表2 血栓组及无血栓组患者血清皮质醇、D-二聚体水平及Wells评分比较

2.2 血清皮质醇与血清D-二聚体、Wells 评分相关性分析 Pearson相关性分析表明，手术后3 d皮质醇与D-二聚体呈高度正相关(r=0.761，P=0.000)，Spearman秩相关分析皮质醇与Wells 评分呈高正相关(r=0.787，P=0.000)。手术后1、 7 d皮质醇与 D-二聚体、Wells 评分呈弱正相关(r=0.361、0.402、0.315、0.398，P=0.0012、0.009、0.018、0.010)。

2.3 全膝关节置换术后发生深静脉血栓的危险因素分析 以深静脉血栓(赋值：0=否，1=是)为因变量，纳入体质量、吸烟史(赋值：0=无，1=有)、手术时间、术中出血量、静脉血栓家族史(赋值：0=无，1=有)、皮质醇、D-二聚体、Wells 评分(赋值：0=正常，1=升高)为自变量进入Logistic多因素回归方程，连续性变量均未赋值，结果示手术后3 d高水平皮质醇、高水平D-二聚体、高Wells 评分是全膝关节置换术后发生深静脉血栓的危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 影响全膝关节置换术后发生深静脉血栓的多因素Logistic回归分析

2.4 血清皮质醇、D-二聚体水平及Wells评分预测全膝关节置换术后深静脉血栓发生的价值 手术后3 d血清皮质醇水平预测全膝关节置换术后深静脉血栓发生的AUC为0.726，略低于血清D-二聚体和Wells 评分(Z=2.165、2.203，P=0.021、0.019)，见表4、图1。

表4 血清皮质醇、D-二聚体水平及Wells 评分对全膝关节置换术后深静脉血栓发生的预测效能

图1 相关指标预测全膝关节置换术后深静脉血栓发生的ROC图

3 讨 论

凝血反应是机体急性应激下的一种保护性反应，当机体处于长期应激状态时，可导致过度凝血反应，血栓形成和静脉栓塞。大量流行病学研究表明，应激与血栓形成风险之间存在相关性，应激反应通过交感神经系统、下丘脑—垂体—肾上腺轴介导神经递质、激素的变化，影响特定凝血途径，导致血小板活化和凝血级联反应，并通过影响血液动力学变化间接抑制抗凝血系统[8]。手术创伤作为强烈的应激源，可引起围术期机体高度应激反应，导致血液黏滞度增加，深静脉血栓风险增大，尤其是骨科大手术，比如全髋关节置换、全膝关节置换、髋部骨折等[9-11]。

本研究发现，全膝关节置换术后血清皮质醇水平增高与深静脉血栓的发生存在密切关系，提示皮质醇浓度增加可能促使血液高凝状态。皮质醇被认为是一种压力性激素，又称应激激素，由11-脱氧皮质醇经11β-羟化酶作用生成，在内源性和外源性各种压力作用下皮质醇分泌增多，在应激反应撤退后逐渐降低，长期高皮质醇水平可对机体产生严重的影响[12]。现有研究显示，皮质醇浓度的增加与心血管疾病高危因素——高血压、糖尿病、肥胖、心血管疾病发生有关[13]，长期或过度的应激反应可导致皮质醇功能障碍，引发炎性反应和持续疼痛[14]。但是目前皮质醇与术后深静脉血栓的关系尚存在一定争议，有学者认为，皮质醇可影响机体凝血系统，皮质醇水平增加可促使儿茶酚胺释放，引起凝血因子Ⅷ(FⅧ)、血管性血友病因子抗原(vWF)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)和纤维蛋白原水平增加[15-16]，加速血小板活化和聚集。但是McLawhorn等[17]对行单侧全膝关节置换术患者术前2 h分别静脉注射100 mg氢化可的松和生理盐水，注射氢化可的松的患者术后血清凝血酶原片段(凝血酶生成标志物)水平较注射生理盐水患者低，纤溶酶-α2-抗纤溶酶复合物(纤维蛋白溶解标志物)水平较注射生理盐水患者高，该结果提示，补充外源性皮质醇有助于抑制血液高凝状态。本研究结果支持皮质醇浓度增加促使血液高凝状态的结论，推测分歧的原因可能为术前预先外源性给予皮质醇主要发挥抗炎作用机制，通过抑制炎性反应水平降低凝血酶原水平和静脉血栓风险，而手术应激下高浓度皮质醇主要发挥促凝机制，皮质醇在围术期凝血/抗凝血机制中可能发挥双重作用。皮质醇致全膝关节置换术后深静脉血栓的具体机制为：手术刺激下下丘脑—垂体—肾上腺激活，皮质醇快速分泌，儿茶酚胺大量合成，进而激活凝血系统，导致血液高黏滞状态，增加深静脉血栓风险。其次，皮质醇可刺激血管内皮细胞产生vWF，vWF进一步引起FⅧ升高[18-19]，引起凝血系统亢奋。

本研究进一步分析发现，血清皮质醇水平与深静脉血栓相关标志物——D-二聚体及深静脉血栓相关Wells 评分呈正相关，其中D-二聚体是纤维蛋白降解产物，其水平升高提示血液高凝，被“静脉血栓栓塞管理指南”推荐为深静脉血栓形成的初筛指标，Wells评分是临床应用最广的深静脉血栓评分系统，对静脉血栓风险预测具有较高的特异度[20-21]，由此可见皮质醇水平与深静脉血栓风险程度有关，可作为其风险评估的生物学指标。本研究ROC分析结果显示，血清皮质醇水平预测全膝关节置换术后深静脉血栓的AUC达0.726，与D-二聚体和Wells 评分比较略低，但比较接近，说明血清皮质醇在全膝关节置换术后深静脉血栓风险评估中具有一定价值。值得注意的是，由于皮质醇水平受心理状态、环境、疾病等因素影响较大，其尚不能单独作为深静脉血栓的评估指标，仍需结合临床症状、D-二聚体、超声等进行综合判断。

综上，全膝关节置换术后发生深静脉血栓患者血清皮质醇水平高于未发生深静脉血栓患者，皮质醇水平与深静脉血栓风险有关，可作为全膝关节置换术患者术后深静脉血栓评估的辅助指标。本研究创新之处在于阐述了应激指标皮质醇和全膝关节置换术后深静脉血栓的关系，局限之处在于尚不能证明皮质醇水平升高是引起静脉血栓的直接因素，仍需开展基础研究加以证实。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

陈塍林、惠曙国：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；王曦：提出研究思路，分析试验数据，论文审核;王建朋：进行统计学分析;支力强：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改