参苓白术散联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的Meta分析*

尹园缘，詹 敏，宾东华

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种发生于肠道的慢性非特异性炎症性疾病，其病变主要累及结肠、直肠黏膜及黏膜下层，腹泻、腹痛、黏液脓血便等是其主要临床表现[1]。目前，UC的病因尚不明确，其发病与免疫紊乱、环境因素、遗传背景、精神因素等有关，其中，免疫紊乱是发病的关键[2]。西医治疗UC的主要药物为水杨酸类、肾上腺皮质激素、硫唑嘌呤、生物制剂、抗生素等药物，疗效明显，起效快，但其副作用较大，复发率较高[3]。中医学多采用口服中药、中成药和中药保留灌肠等方法对UC进行治疗，认为UC的病位多在大肠、脾，以脾虚湿盛证多见，选用参苓白术散进行辨证加减，效果较好，副作用小[4]。多项临床试验结果表明，参苓白术散联合美沙拉嗪治疗UC的疗效优于美沙拉嗪制剂单用，且复发率低，毒副作用小。本次研究拟通过Meta分析方法对参苓白术散联合美沙拉嗪治疗UC的临床疗效进行系统评价，以期为临床治疗UC提供证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、维普数据库、PubMed、Cochrane图书馆、中国生物医学数据库（CBM），检索时限为各数据库建库至2020年10月10日。检索字段和检索词：中文主题词或关键词，“参苓白术散”“参苓白术颗粒”“参苓白术”—#1，“溃疡性结肠炎”“炎症性肠病”“慢性结肠炎”—#2；英文主题词或关键词，“Shenling baizhu powder”“Shenling baizhu san”“Shenling baizhu particles”“Shenling baizhu”—#3，“Ulcerative colitis”“Inflammatory bowel disease”“colitis gravis”—#4。检索策略：“#1”and“#2”或“#3”and“#4”。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究对象 符合《中国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》（2008年）[5]的UC临床诊断标准。

1.2.2 文献研究类型 参苓白术散加减联合美沙拉嗪制剂治疗UC的RCTs或临床对照试验。

1.2.3 干预措施 对照组患者口服美沙拉嗪制剂治疗，试验组患者口服参苓白术散和美沙拉嗪制剂治疗。

1.2.4 结局指标（1）主要结局指标：临床总有效率。参照2007年版中华医学会消化病学会《对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》[6]和2017年版中华中医药学会脾胃病分会《溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见》[7]。显效：临床症状消失，结肠镜复查黏膜大致正常或服药后症状和体征明显改善（70%≤疗效指数<95%）；有效：临床症状基本消失，结肠镜复查黏膜轻度愈合或假息肉形成或服药后，症状和体征有改善（30%≤疗效指数<70%）；无效：治疗后临床症状无改善，内镜和病理检查结果均无改善，或服药后临床表现无明显减轻或加重者（疗效指数<30%）。疗效指数（%）=[治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]×100%。（2）次要结局指标：①血清细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-17（IL-17）、IL-23；②C反应蛋白（CRP）水平；③血沉（ESR）；④不良反应发生率。

1.3 文献排除标准（1）非RCT，例如动物实验研究、回顾性研究、药理学研究、综述类文献等；（2）数据无法提取的文献或重复发表的文献；（3）对照组干预措施非美沙拉嗪制剂单用的文献等。

1.4 文献筛选 文献检索完毕，按纳入标准与排除标准，由两位评价员单独阅读文献题目、摘要及全文，对文献进行筛查，如有歧义，需与第三方讨论解决。

1.5 文献质量评价 按照Cochrane系统评价员手册6.0推荐的偏倚风险评估工具进行质量评价，评价条目：（1）随机序列的产生；（2）分配隐藏；（3）对实施者及参与者施盲；（4）对结局评估者施盲；（5）结局数据不全；（6）选择性报道；（7）其他偏倚。各条目以“不清楚”“低风险”“高风险”进行评价。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.4统计软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（odds ratio，OR）作为疗效分析统计量，计量资料采用均数差（mean difference，MD）或标准化均差（standardized mean difference，SMD），两者均计算95%的可信区间（confidence interval，CI），以P<0.05为差异有统计学意义。当P≥0.1、I2≤50%时，表示文献结果无异质性，采用固定效应模型；当P＜0.1、I2＞50%时，表示文献有异质性，采用随机效应模型。对于无法进行数据合并的，则采用描述性分析。发表性偏倚分析通过绘制漏斗图进行。

2 结 果

2.1 文献筛选结果 共检索到文献1 105篇，经查重后得到618篇，通过阅读文题、摘要排除不符合要求的文献后，纳入183篇文献，通过阅读全文，排除试验组非参苓白术散口服与美沙拉嗪制剂联用干预、对照组非美沙拉嗪制剂单用干预、非RCTs或未提供完整原始数据的文献166篇，最终纳入17篇[8-24]。试验组治疗措施均为参苓白术散联合美沙拉嗪制剂口服，对照组治疗措施均为美沙拉嗪制剂口服。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2纳入文献的基本特征 纳入的17篇文献中，15篇文献[9-15,17-24]报告了临床疗效，9篇文献[8-9,12,15,17-19,21,23]报告了TNF-α水平的改善情况（其中有一篇文献[9]数据范围较其他文献差异过大，考虑原作者录入数据时有失误可能，故剔除）。8篇文献[8,12,15,17-19,21,23]报告了IL-17、IL-23水平的改善情况，6篇文献[10,14,16,19-20,24]报告了CRP水平的改善情况，5篇文献[10,14,16,20,24]报告了ESR水平，2篇文献[14-15]报告了不良反应发生率，有文献[9-10]报告了其他疾病活动评分及相关炎症指标的改善情况，例如粪便钙卫蛋白（FC）、IL-17A、IL-17A/IL-10、IL-6等。纳入文献的一般情况详见表1。

表1 纳入文献的一般资料

2.3 纳入文献的质量评价 纳入的17篇RCT文献中，有16篇提及随机分组，10篇详细说明了随机方法，其中7篇文献采用随机数字表法，3篇文献采取随机抽样法。有1篇文献的分组方法为根据患者治疗意愿分组，有1篇文献未提及分组方法。对于参与者和研究人员是否实施盲法、结局评价者是否实施盲法，所有文献均未提及。纳入文献的质量评价见图2~3。

图2 偏倚风险分布图

图3 偏倚风险比例图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率15篇文献[9-15,17-24]报告了临床疗效，各文献间不具有异质性（χ2=13.22，I2=0%，P=0.51），故采用固定效应模型，结果表明试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=2.03，95%CI（1.60，2.58），P＜0.000 01]。（见图4）

图4 总有效率Meta分析的森林图

2.4.2 IL-17、IL-23、TNF-α水平8篇文献[8,12,15,17-19,21,23]报告了IL-17、IL-23水平的改善情况，其中IL-23水平各研究间异质性较大（χ2=25.61，I2=73%，P=0.000 6），故采用随机效应模型，结果显示试验组IL-23水平低于对照组，差异有统计学意义[MD=-115.34,95%CI（-130.69，-99.99），P<0.000 01]。（见图5）IL-17水平各研究间异质性较小（χ2=3.69，I2=0%，P=0.82），采用固定效应模型，结果表明试验组IL-17水平低于对照组，差异有统计学意义[MD=-88.29，95%CI（-100.37，-76.21），P<0.000 01]。（见图6）

图5 IL-23水平Meta分析的森林图

图6 IL-17水平Meta分析的森林图

9篇文献[8-9,12,15,17-19,21,23]报告了TNF-α水平的改善情况，其中有一篇文献[9]数据范围较其他文献差异过大，考虑原作者录入数据时有失误可能，故剔除。TNF-α水平各研究间异质性较小（χ2=3.50，I2=0%，P=0.84），故采用固定效应模型，结果表明试验组TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义[MD=-10.64，95%CI（-11.65，-9.64），P<0.000 01]。（见图7）

图7 TNF-α水平Meta分析的森林图

2.4.3 ESR水平5篇文献[10,14,16,20,24]报告了ESR水平，各研究间ESR水平异质性较大（χ2=10.55，I2=62%，P=0.03），故采用随机效应模型，结果表明试验组ESR水平低于对照组，差异有统计学意义[MD=-8.22，95%CI（-9.31，-7.12），P<0.000 01]。（见图8）

图8 ESR水平Meta分析的森林图

2.4.4 CRP水平6篇文献[10,14,16,19-20,24]报告了CRP水平的改善情况，各研究间异质性较大（χ2=500.11，I2=99%，P＜0.000 01），故采用随机效应模型，结果显示试验组CRP水平低于对照组，

差异有统计学意义[MD=-6.74，95%CI（-9.99，-3.48），P＜0.000 01]。（见图9）CRP水平中赵文娟[10]是主要异质性来源，考虑因受试患者的身体基本情况、患者依从性、药物质量等原因导致。

图9 CRP水平Meta分析的森林图

2.5 不良反应发生率 纳入的17篇文献中，有2篇文献[14-15]报告了不良反应发生率。周桃梅[14]研究显示试验组有2例患者出现恶心的症状，1例患者出现腹胀的症状，对照组有2例患者出现恶心的症状，2例患者出现腹胀的症状，不良反应发生率分别为6.00%（3/50）、8.00%（4/50），两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。杨颖等[15]研究显示试验组有2例患者出现恶心、呕吐的症状，1例患者出现头痛的症状，对照组有3例患者出现恶心、呕吐的症状，2例患者出现头痛的症状，不良反应发生率分别为6.98%（3/43）、11.63%（5/43），两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。由于纳入的研究数据较少，尚无法确定参苓白术散联合美沙拉嗪治疗UC过程中是否会产生不良反应。

2.6 发表偏倚分析 选取总有效率为指标，采用倒漏斗图进行发表偏倚分析，各研究散点分布不完全对称，提示有发表偏倚的可能。（见图10）

图10 总有效率的倒漏斗图

3 讨 论

近年来，我国UC的发病率明显升高，成为消化科的常见疾病之一[25]。由于病因不明，病程较长，疗效不理想，且易反复发作等原因，UC得到了越来越多的关注。UC的主要临床表现包括腹泻、腹痛、黏液脓血便和里急后重等，病理特点是结肠黏膜的慢性炎症性病变和溃疡的形成[26]。西医治疗UC主要通过药物控制炎症反应，如抗生素、免疫抑制剂、糖皮质激素等。美沙拉嗪属于氨基水杨酸制剂，是诱导缓解和维持缓解轻、中度UC的常用药物，其作用机制主要通过干扰花生四烯酸代谢，抑制白三烯与前列腺素的合成，发挥抗炎作用，临床疗效较好，但副作用大，且患者依从性较差，易复发[27]。已有研究[28-29]报道美沙拉嗪联合柳氮磺吡啶治疗溃疡性结肠炎的疗效优于美沙拉嗪单用的效果，贾子君等[30]研究表明口服美沙拉嗪联合康复新液灌肠治疗溃疡性结肠炎可以有效地改善溃疡性结肠炎患者的血液高凝状态。

UC属于中医学“久痢”“肠癖”“泄泻”等范畴。《景岳全书·泄泻》言：“泄泻之本，无不由乎脾胃，盖胃为水谷之海，而脾主运化，使脾健胃和，则水谷腐熟，而化气化血”，认为UC的病位在肠，病本在脾，其中脾虚湿盛是最常见地证型[31]。参苓白术散源自《太平惠民合剂局方》，具有益气健脾、渗湿止泻的功效，由白术、茯苓、山药、莲子肉、白扁豆、薏苡仁、人参、砂仁、桔梗、炙甘草组成。丁维俊等[32]研究发现，参苓白术散能调节肠道菌群，使之恢复正常比例，从而止泻。有研究[33-34]证实参苓白术散在改善机体免疫功能，保护肠黏膜屏障及调节肠道动力等方面的良好作用。

本次研究共纳入近8年来有关参苓白术散联合美沙拉嗪治疗UC的RCT共17篇，通过Meta分析结果显示，试验组总有效率优于对照组，且试验组血清中IL-17、IL-23、TNF-α、ESR、CRP水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义，证实参苓白术散联合美沙拉嗪对UC有更好的疗效，能有效地缓解炎症相关指标水平，可供临床参考。仅2篇文献报告了不良反应发生率，尚不能确定参苓白术散联合美沙拉嗪会产生不良反应。

本次研究纳入的17篇文献的质量普遍较低，有30%的文献未详细说明随机方法，所有文献均未提到隐藏分组的方法及结局评价者的盲法，缺乏随访以了解长期疗效等。检索的文献疗程长短不一，所用药物生产厂家不完全一致。本次未在国外检索平台检索到关于参苓白术散治疗UC的RCT，因此关于参苓白术散联合美沙拉嗪治疗UC的研究还需高质量、大样本的RCT加以证实。

综上所述，参苓白术散联合美沙拉嗪可有效缓解UC患者的病情，降低血清炎症细胞因子的水平，抑制炎症反应，为临床施治提供了证据。