成人隐匿性自身免疫性糖尿病并肾脏病变的临床特征及其与GAD抗体滴度的关系

刘雪芳 夏碧文 李素燕 邱友燕 熊静妮 曾炼坤 陈彩青

广州医科大学附属第四医院//广州市增城区人民医院 广东广州 511300

糖尿病患者绝大多数属于1型糖尿病和2型糖尿病，但有部分患者被称为1.5型糖尿病，其临床特点介于1型糖尿病和2型糖尿病之间，这类糖尿病命名为成人隐匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes of adults，LADA)[1]。谷氨酸脱羧酶抗体(glutamic acid decarboxylase antibody，GADA)是诊断LADA最敏感的免疫标志物，大约90%的LADA患者GADA阳性[2]。糖尿病肾脏病变是糖尿病严重并发症之一，我国约20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病[3]，1型糖尿病一般发病5年后才会发生糖尿病肾脏[4]，其中LADA并发肾病的发病率，临床特点相关研究不多，GADA滴度与糖尿病肾病的相关性研究甚少。本文回顾分析了2018年1月—2020年12月我院内分泌内科收治的95例LADA患者临床资料，探讨LADA伴肾脏病变与LADA不伴肾脏病变患者的临床特点，及其与GADA滴度的相关性，为临床防治LADA并发肾脏病变提供思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为我院内分泌内科2018年1月—2020年12月收治的95例LADA患者。LADA诊断标准：糖尿病采用WHO 1999年标准，并参考2020年度成人隐匿性自身免疫糖尿病的管理国际专家组共识[1]：起病年龄≥18岁，GADA阳性，至少有6个月的非胰岛素依赖期。所有研究对象无糖尿病急性并发症，无感染，无发热，无恶性肿瘤，无精神疾病史。根据晨尿白蛋白肌酐比值(urinary albumin creatinine ratio，UACR)水平分组，UACR<30 mg/g为LADA不伴肾脏病变组，50例；UACR≥30 mg/g为LADA伴肾脏病变组，45例。其中LADA不伴肾脏病变组男性26例，女性24例，平均年龄(54.52±10.78)岁，体重指数(body mass index,BMI)(21.11±3.08)kg/m2；LADA伴肾脏病变组男性 24例，女性21例，平均年龄(57.89±11.78)岁，体重指数(21.84±4.05)kg/m2。各组基线资料对比差异并无统计学意义(P>0.05)。所有研究对象知情同意并经过医院伦理委员会批准同意。

1.2 方法

所有受试者入院后测量血压，记录3次测量平均值，测量身高、体重，计算体重指数(body mass index,BMI)。给予饮食、运动指导以及健康宣教，均禁食12 h后于次晨空腹采集肘正中静脉血4 mL，放入不加抗凝剂的无菌离心管内，测定空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c%)，空腹C肽(fasting C peptide,FCP)，空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)，甘油三酯(TG)，总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)，肌酐(Cr)，尿素氮(BUN)，血β2微球蛋白(β2microglobulin, β2MG)，GADA。于早餐餐后2 h采集肘正中静脉血4 mL，测定餐后2 h血糖(2 hours postprandial blood glucose，P2hPG)，其中FPG、P2hPG、TG、TC、LDL-c、HDL-c、Cr、BUN、β2MG采用全自动生化分析仪检测；HbA1c%采用糖化血红蛋白分析仪，高压液相法测定；C肽、胰岛素采用放射免疫法测定；血清GADA采用放射免疫法，正常参考值：(0.00-0.90)U/ml；留晨尿检测UACR；用稳态模型(Homa)计算β细胞功能指数(Homa-β)、胰岛素抵抗指数(Homa-IR)，以评估患者胰岛β细胞功能，其中 Homa-β=20FINS/(FPG﹣3.5)；Homa-IR=FPG×FINS/22.5。采用MDRD公式估算肾小球滤过率(estimate glomerular filtration,eGFR)。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较

两组患者年龄、SBP、DBP、BMI、TG、TC、LDL-c、HDL-c比较差异无统计学意义(P>0.05)；LADA伴肾脏病变组病程较LADA不伴肾脏病变组显著延长(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床资料比较

2.2 两组患者糖代谢指标比较

LADA伴肾脏病变组患者FCP、FINS、Homa-IR、Homa-β较LADA不伴肾脏病变组显著性降低(P<0.05)；LADA伴肾脏病变组FPG、P2hPG、HbA1c %、GADA较LADA不伴肾脏病变组显著升高(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者糖代谢指标比较

2.3 两组患者肾脏功能指标比较

LADA伴肾脏病变组患者BUN、Cr、UA、β2MG、UACR较LADA不伴肾脏病变组组显著性升高(P<0.05)；LADA伴肾脏病变组患者eGFR较LADA不伴肾脏病变组显著降低(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者肾脏功能指标比较

2.4 UACR与GADA滴度及糖代谢指标相关性分析

Pearson相关分析显示，UACR与GADA、FPG、P2hPG、HbA1c%呈显著正相关(P<0.05)；与FCP、FINS、Homa-IR及Homa-β呈显著负相关(P<0.05),见表4。

表4 UACR与GADA滴度及糖代谢指标相关性分析

3 讨论

LADA患者起病早期临床表现与2型糖尿病患者往往难以区分，研究认为LADA是在遗传易感性基础上由于免疫紊乱所导致的自身免疫性疾病[5]。目前LADA的诊断主要有3个标准：成年起病，至少一种胰岛自身抗体阳性，至少有6个月的非胰岛素依赖期，其中胰岛自身抗体是诊断的重要指标[6]。本研究中所有对象血糖水平达到WHO 1999年糖尿病诊断标准，年龄最小25岁，最大年龄81岁，GADA水平均升高，病程最短8个月，最长240个月，所有研究对象符合LADA诊断。

研究表明1型糖尿病、LADA及2型糖尿病存在不同的临床特征及微血管并发症发生率。Fadiga 等[7]对经典的1型糖尿病和LADA患者随访10年发现，21.1%1型糖尿病患者和63.3%的LADA患者出现微血管并发症，其中23.5%的1型糖尿病患者和53.3 %的LADA患者存在糖尿病肾病，经典1型糖尿病患者表现出更多的症状、更低的BMI和更多的自身抗体，在同一病程内，相比1型糖尿病，LADA患者糖尿病肾病发病率更高，并有较高的代谢综合征发生率。Lu Jun等[8]回顾分析了6 975例年龄在30～75岁的2型糖尿病患者，其中384例患者确诊为LADA，当糖尿病病程< 5年时，LADA患者糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变患病率显著低于2型糖尿病患者；病程≥5年时，两组患者肾病和视网膜病变的患病率具有可比性，各组间大血管并发症患病率差异无统计学意义。本研究中95例LADA患者中45例出现UACR升高，占47.36%，其尿BUN、Cr、β2MG、UA显著性升高，eGFR两组均在正常范围，但差异有统计学意义，提示并发早期糖尿病肾病；其中LADA伴肾脏病变组病程达(98.09±56.76)个月，平均病程超过5年；LADA不伴肾脏病变组病程(25.26±22.57)个月，平均病程小于5年，LADA伴肾脏病变组较LADA不伴肾脏病变组病程显著延长，符合1型糖尿病患者病程超过5年，微血管并发症患病率升高的特点，与文献报道相符。

LADA患者胰岛自身抗体主要是GADA，是目前最常应用于LADA诊断的自身抗体，可在发病后能较长时间保持[9]。GADA高滴度LADA患者与GADA低滴度LADA患者相比，具有年龄更小、BMI更低、HbA1c%更高、其他自身抗体发生率更高及糖尿病人白细胞抗原易感基因型更高的特点[10]。GADA滴度能预测LADA患者β细胞功能衰竭速度，高滴度GADA水平的LADA 患者中β细胞破坏更严重[11]，胰岛功能衰竭速度更快，更倾向于依赖胰岛素治疗[12]。Ingrid K等[13]对64例LADA患者采用西格列汀干预21个月后，胰高血糖素刺激C肽试验结果提示GADA水平较低的LADA患者在21个月内没有经历β细胞功能的逐渐恶化。本研究结果提示LADA伴肾脏病变组较LADA不伴肾脏病变组GADA滴度显著性升高，FCP、FINS、Homa-IR及Homa-β显著性降低，同时FPG、P2hPG、HbA1c%显著性升高；进一步Person分析发现UACR与GAD、FPG、P2hPG、HbA1c%呈显著正相关，与FCP、FINS、Homa-IR及Homa-β呈显著性负相关，提示LADA患者存在更高滴度的GADA时，β细胞功能更差，血糖控制更不理想，与报道相符。研究表明高血糖状态是糖尿病肾脏病变始动因素，糖代谢异常触发大量炎症因子及炎症信号通路激活，导致肾小球内皮细胞损伤，肾组织纤维化等[14-17]，持续高血糖会导致大量蛋白在肾小球血管内膜下沉积，导致肾小球基底膜增厚，改变肾小球血流动力学[18]。

年龄、高血压、血脂异常、肥胖是常见的促进糖尿病肾病发生发展的危险因素。值得注意的是，本研究中LADA伴肾脏病变组BMI、SBP、DBP、TG、TC水平均高于LADA不伴肾脏病变组，但差异均无统计学意义。有研究发现当各种已知的危险因素，包括年龄、性别、病程、高血压、血脂异常和吸烟状况等进行调整时，中性粒细胞计数与自身免疫性糖尿病患者肾脏病变密切相关，提示中性粒细胞介导的炎症可能参与自身免疫性糖尿病患者肾脏病变的发病过程[19]。在本研究中LADA伴肾脏病变组无论是空腹血糖还是餐后血糖或糖化血红蛋白均显著高于LADA不伴肾脏病变组，推测高滴度的GADA引起胰岛β细胞功能下降，导致长期血糖升高，触发炎症反应，是LADA患者发生肾脏病变的独立危险因素。

本研究为回顾性分析，所得结论需要更大样本检验，并需要对研究对象血压、血脂、血糖等指标进行长期随访。目前LADA患者肾病的发病机制尚不明确，本课题组将进一步研究不同GADA滴度水平的LADA患者胰岛功能及大小血管并发症发生特点，对探讨LADA并发肾病的病因机制，进而延缓、防止LADA并发肾病有重要意义。