肝癌切除术联合肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝癌疗效观察

王政强，韩锋博

(1.长安医院普外科，陕西 西安 710018；2.长安医院血管外科，陕西 西安 710018)

肝癌是常见的恶性肿瘤之一，世界范围内每年有超过50万新发患者，多数肝癌患者伴有乙型肝炎病毒感染[1-2]。目前，肝癌的主要治疗手段有手术治疗、肝动脉化疗栓塞术(transcatheter hepatic arterial chemoembolization,TACE)、化学治疗、放射治疗等，肝癌切除术作为肝癌潜在的治愈性治疗方法，在肝癌早期可取得较好的近期疗效，但由于患者肿瘤大小、数量、位置及肝功能的不同，手术切除往往无法达到根治性切除，患者术后5 a复发率高到70%[3-4]。TACE是中晚期肝癌的一种介入治疗手段，在提高患者生活质量、改善病情、延长带瘤生存时间等方面具有一定的价值[5-6]，但临床对于肝癌切除术后采取TACE能否降低复发率及提高患者生存率存在较大的争议[7-8]。本研究回顾性比较了单纯肝癌切除术与其联合TACE治疗中晚期肝癌的临床疗效，旨在为中晚期肝癌患者的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2015年1月至2018年1月长安医院收治的中晚期肝癌患者为研究对象。病例纳入标准：(1)符合原发性肝癌诊断标准[9]，并经病理学检查确诊；(2)巴塞罗那肝癌临床(Barcelona Clinic Liver Cancer,BALC)分期为B、C期；(3)肿瘤直径≥7 cm(多发病灶计算所有病灶直径总和)；(4)肝功能Child-Pugh分级低于C级；(5)患者治疗依从性好，有良好随访记录。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤；(2)有手术禁忌证；(3)合并严重心、肾、脑功能障碍；(4)对造影剂过敏；(5)合并活动性感染尤其是胆道系统炎症；(6)无法耐受抗癌药物经动脉灌注治疗；(7)临床资料不完整。本研究共纳入中晚期肝癌患者126例，根据治疗方式将患者分为观察组和对照组。对照组56例，男44例，女12例；年龄32～73(53.4±10.6)岁；BLAC分期：B期36例，C期20例；Child-Pugh分级：A级48例，B级8例；肿瘤直径5.1～10.4(7.35±1.32)cm；合并病毒性肝炎52例。观察组70例，男55例，女15例；年龄34～72(52.9±9.8)岁；BLAC分期：B期46例，C期24例；Child-Pugh分级：A级60例，B级10例；肿瘤直径5.0～10.3(7.41±1.29)cm；合并病毒性肝炎60例。2组患者的性别、年龄、BLAC分期、Child-Pugh分级、肿瘤直径、合并病毒性肝炎比例等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过医院医学伦理委员会批准，所有患者及家属签署知情同意书。

1.2 手术方法对照组患者行肝癌切除术，观察组患者行肝癌切除术联合TACE。(1)肝癌切除术：达到根治性切除指征(即切缘距肿瘤边缘至少1 cm)的单个肿瘤进行标准的根治性切除；多发肿瘤位于同一肝叶的尽可能完成根治性切除(切缘距肿瘤边缘至少1 cm，且切缘组织学检查为阴性)，对于巨大肿瘤、肝内散在多发占位或主瘤周围有多个卫星灶者则采取姑息性肿瘤切除，在主瘤完整切除后，可在超声引导下对小病灶或卫星灶进行乙醇固化或微波固化处理；有淋巴转移者行肝周淋巴结清扫。(2)TACE：观察组患者于肝癌切除术后1个月行TACE。采用Seldinger法将导管于右侧股动脉置入肝固有动脉进行数字减影血管造影，若发现肿瘤血管染色，基于治疗性TACE，根据病灶大小及肝功能将5-氟尿嘧啶(芜湖先声中人药业有限公司，国药准字H20030345)1.0 g、奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H2000337)150 mg和超液态碘化油[法国Guerbet公司，进口药品注册证号：H20150099；使用量：超液态碘化油(mL)肿瘤直径(cm)≤11.5]、表柔比星[辉瑞制药(无锡)有限公司，国药准字H20000496]50 mg制成的混悬液注入血管内；若未发现肿瘤血管染色，则根据超液态碘化油沉积及血管铸型情况将药物混悬液(5-氟尿嘧啶 750 mg、奥沙利铂 150 mg、表柔比星 30 mg、超液态碘化油1～5 mL)缓慢注入肝固有动脉内行预防性治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 血清肿瘤标志物水平分别于治疗前及治疗后1个月采集2组患者清晨空腹肘静脉血5 mL，3 000 r·min-1离心15 min，取上层血清，采用酶联免疫吸附试验法检测血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平，试剂盒购自武汉纯度生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3.2 临床疗效治疗后2个月采用世界卫生组织实体瘤客观疗效评价标准[10]评估2组患者的近期临床疗效。完全缓解：所有病灶完全消失，至少持续4周；部分缓解：可测量病灶的最大垂径乘积之和缩小50%以上，至少维持4周；无变化：可测量病灶最大垂径乘积之和缩小不足50%或增大不超过25%，至少维持4周；进展：1个或多个病灶肿瘤面积增大超过25%，或出现新病灶。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。

1.3.3 生存情况所有患者术后6个月内每月复查1次血清AFP、肝功能、胸部X线片及彩色多普勒超声及超声造影检查，每3～6个月复查1次平扫+增强CT扫描以观察患者是否复发、转移，随访截止日期为2020年1月，统计2组患者术后2 a总生存率，生存时间定义为手术后至患者死亡或随访截止。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较结果见表1。治疗前2组患者血清AFP、VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗后1个月血清AFP、VEGF水平显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后1个月，观察组患者血清AFP、VEGF水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患者治疗前后血清AFP、VEGF水平比较

2.2 2组患者近期疗效比较观察组患者治疗后2个月完全缓解24例，部分缓解36例，无变化4例，病情进展6例，完全缓解率和总有效率分别为34.29%(24/70)、85.71%(60/70)；对照组患者治疗后2个月完全缓解10例，部分缓解29例，无变化10例，病情进展7例，完全缓解率和总有效率分别为17.86%(10/56)、69.64%(39/56)；观察组患者完全缓解率和总有效率均显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.262、4.773，P<0.05)。

2.3 2组患者术后2 a 总生存率比较结果见图1。Kaplan-Meier生存分析显示，观察组和对照组患者术后2 a总生存率分别为48.57%(34/70)、35.71%(20/56)，观察组患者术后2 a总生存率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.005，P<0.05)。

图1 2组患者术后2 a生存曲线

3 讨论

外科根治性切除手术是治疗肝癌最有效的方法，但由于肝癌的隐匿性较强，多数患者确诊时已属于中晚期。中晚期肝癌患者错失了根治性切除的最佳时机，即使有手术指征而行根治性切除手术的患者，其远期疗效也不令人满意，5 a内肿瘤复发率为52%～100%，因此，肝癌切除术后的治疗也非常重要[11]。

TACE是通过在肝动脉内进行插管灌注化学治疗药物，让药物直接作用于肿瘤组织，进而达到治疗肿瘤、延长患者生存期的一种介入治疗方式，但由于癌组织通常由多支动脉供血，对供血血管进行栓塞后，侧支循环的出现使得肿瘤组织可以继续生长，术后仍然容易复发[12]。近年来，有学者提出肝癌切除术后预防性使用TACE能够有效提高中晚期肝癌患者的生存期并降低术后复发率，但是否需要在术后预防性采用TACE仍存在争议[13]。有学者认为，肝切除术后患者的免疫功能及肝功能受到损伤，继续进行TACE会加重肝功能及免疫功能损伤，更容易导致肿瘤复发[14]。本研究结果显示，观察组患者完全缓解率和总有效率均显著高于对照组，其可能原因为部分患者采取的是姑息性切除术，且部分微小的病灶极难发现，容易复发；而术后1个月时进行TACE不仅能够对明确的病灶进行控制，对那些未能发现的微小病灶也能较好地控制及消除。AFP作为肝癌诊断的特异性指标，在健康人体内水平极低，而当肝细胞癌变时，其水平随着病情的恶化而明显升高，AFP主要通过诱导淋巴细胞凋亡并抑制淋巴细胞分泌的肿瘤坏死因子的功能来对抗机体的免疫功能[15]。VEGF是一类血管内皮特异性肝素结合生长因子，对肿瘤血管的生长具有较强的促进作用，还能够增加血管通透性，促进肿瘤转移[16]。本研究结果显示，2组患者治疗后1个月血清AFP、VEGF水平显著降低，且观察组患者血清AFP、VEGF水平显著低于对照组；说明肝癌切除术后联合TACE可以更显著地降低血清AFP、VEGF水平，提示肝癌切除术后行TACE对提高治疗效果有积极意义。这与张玉扬等[17]研究结果一致。本研究结果显示，观察组患者术后2 a总生存率显著高于对照组，提示肝癌切除术行TACE对提高患者生存率有积极意义。术后复发作为影响肝癌患者生存的主要因素，可分为早期复发和晚期复发，早期复发多为残留复发，且多在术后2 a内出现[18]，而肝癌切除术联合TACE对姑息性切除、残留的卫星病灶及微小病灶均有很好的控制和消灭作用。

综上所述，肝癌切除术联合TACE可以有效地降低中晚期肝癌患者血清AFP、VEGF水平，提高治疗效果和患者生存率。但本研究仅统计了患者术后2 a生存率，尚需要延长随访时间而对肝癌切除术联合TACE的治疗效果进行更准确的评价。