法尼醇受体在非酒精性脂肪性肝病中的作用

李进鹏

西安市人民医院(西安市第四医院)消化内科 (陕西 西安， 710005)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)指在排除过量饮酒、使用药物和慢性肝病等其他原因引起的脂肪堆积后，肝细胞中甘油三酯(TG)的蓄积超过5%的一种疾病[1]。NAFLD的病理演变过程复杂，包括单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及由NASH发展而来的肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌。NASH被认为是可以威胁NAFLD患者生命的转折点[2]。目前，亚洲NAFLD患病率约为27.37%，在NAFLD患者活检中合并NASH的患病率约为63.45%，这两组数据均高于世界平均水平的25.24%和59.10%[3]。虽然建议改变生活方式和饮食结构干预NAFLD，但许多患者无法通过上述方式成功实现显著且持续的体重减轻，因此，NAFLD的治疗仍急迫需要药物等的干预[4]。

法尼醇受体(FXR)是核受体超家族的成员，它是一种可被配体激活的转录因子。FXR存在于机体多个器官，包括肝脏、回肠、肾脏、肾上腺和肺脏等，在肝脏和回肠中表达最高，在胆汁酸、糖类和脂肪的代谢中起主要作用，和NAFLD的发生发展密切相关[5]。1999年《科学》杂志上连续发表了文章，首次提出了胆汁酸是FXR的生理配体，FXR的激活可以抑制胆汁酸合成和FXR信号通路可能参与调节胆固醇的稳态的观点[6，7]。其后，Sinal等[8]首次应用FXR-/-小鼠模型，证实了FXR与胆汁酸和脂质代谢密切相关。众多科研人员对FXR进行了深入研究，探讨了FXR在糖脂代谢、肝纤维化、肝癌及结直肠癌等中的作用。本文将系统阐述FXR在NAFLD发病中的作用以及靶向肠道和肝脏FXR通路药物对NAFLD的治疗前景。

1 FXR和胆汁酸代谢

机体内胆汁酸的受体有FXR、G蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)、维生素D受体、孕烷X受体和鞘氨醇-1-磷酸受体2等，其中较为重要的为FXR和TGR5受体[9]。FXR主要存在于肝脏和回肠之中，对胆汁酸生成和转运起着重要的作用。肝脏中胆汁酸含量增多时激活FXR，紧接着通过激动下游小分子异源二聚体(SHP)，进一步抑制胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)，减少胆汁酸的生成[10]。与此同时，FXR也激活了肝细胞中的胆盐输出泵(BESP)，促进胆汁酸排出，参与肠肝循环[11]。而在肠道中，FXR-成纤维细胞生长因子15/19(FGF15/19)通路(小鼠FGF15和人类FGF19同源)起着重要作用，通过FGF15/19因子将肠道和肝脏紧密连接起来，肠道内FXR被激动之后，FGF15/19含量增加并通过门静脉进入肝脏中激活成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)，进而抑制CYP7A1，减少胆汁酸的生成[12]。CYP7A1途径是胆汁酸合成的经典通路，除此之外还有替代途径。替代途径涉及由胆固醇27α-羟化酶(CYP27A1)催化的胆汁酸合成的初始酶促步骤，后由胆固醇25α-羟化酶(CYP7B1)对胆汁酸进行羟化。

在机体内，胆汁酸为胆固醇的最终代谢产物。在人体内，胆汁酸包括初级胆汁酸和刺激胆汁酸，初级胆汁酸为胆酸(CA)和鹅去氧胆酸(CDCA)，次级胆汁酸主要为脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)和熊去氧胆酸(UDCA)[13,14]。胆汁酸由肝细胞合成后，储存在胆囊之中，在(BESP)作用下，胆汁酸进入小肠之中，参与营养物质的消化和吸收[15]。CYP7A1和CYP27A1途径生成的胆汁酸均为初级胆汁酸。进入肠道的初级胆汁酸，在肠肝循环作用下，95%能够被吸收并重新利用，5%随粪便排出体外。在肠肝循环过程中，初级胆汁酸在肠道菌群作用下，通过脱氢、脱羟基作用，进行多过程的生物转化，转变为次级胆汁酸[16]。胆汁酸的负反馈调节和肠肝循环的存在，保证了机体在正常情况下胆汁酸的正常代谢[17]。胆汁酸的合成受FXR的调控，但不同类型的胆汁酸对FXR作用并不一致。生理状态下，CDCA是 FXR的最强激动剂，而DCA和LCA则 FXR抵消了CDCA的一部分作用，也就是DCA和LCA为FXR拮抗剂[7,18]。

目前没有流行病学证据表明，NAFLD可能直接导致胆汁淤积，也就是说NAFLD和胆汁淤积之间的关系尚无定论[19]。然而，多个临床研究和动物实验均表明胆汁酸代谢及其相关信号通路的失调与NAFLD的发生密切相关。有研究表明，NAFLD患者及高脂饮食NAFLD大鼠血清中胆汁酸含量增加，次级胆汁酸的产生尤其增多，并且初级胆汁酸和次级胆汁酸比例发生变化[20]。Ferslew等[21]通过液相色谱串联质谱法检测了15位健康志愿者和7例经活检确认的NASH患者的30种血清和16种尿胆汁酸。和健康志愿者相比，NASH患者血清及尿液中CDCA、DCA和UDCA的浓度有所增加。在一项临床研究中，经肝穿刺活检确诊33例NAFLD儿童患者，检测发现FGF19含量明显下降，从而对肝脏FGFR4信号传导作用减弱，导致肝脏CYP7A1表达上升，胆汁酸生成增加[22]。同样的，各种原因导致的胆汁酸代谢紊乱和肠肝循环受阻引起肝脏的胆汁淤积，可能导致更严重的肝损伤。有研究表明，胆汁淤积促进了促炎性细胞因子的释放，而细胞因子在肝细胞炎症和纤维化中起重要作用[23]。这可能是NASH严重肝病变时期存在胆汁淤积的主要原因。在肠肝循环过程中初级胆汁酸在肠道菌群作用下转变为次级胆汁酸，其对胆汁酸信号传导具有重要的影响[24]。因此，通过调控肠道和肝脏FXR通路和影响肠道菌群来调节胆汁酸的代谢有望成为治疗NAFLD的新靶点。

2 FXR和脂质代谢

NAFLD是一种复杂的多系统疾病，(在排除饮酒、服用药物等其他因素后)TG在肝细胞内大量堆积，导致的多系统代谢紊乱的常见疾病，其常见的危险因素为肥胖、2型糖尿病、血脂异常、代谢综合征和多囊卵巢综合征[25]。虽然NAFLD发病机制尚未阐明，但脂质代谢紊乱在NAFLD发病中起了重要的作用。在本部分中重点阐述FXR对TG和胆固醇的影响。肝脏是机体脂质代谢的主要器官，它通过复杂且精确的调节生化、信号传导和细胞途径控制脂质稳态[26]。有研究表明，FXR对TG代谢的影响是通过胆汁酸代谢FXR -SHP信号通路来调节的[27]，即TG代谢受肝脏内胆汁酸代谢FXR-SHP通路的负反馈调节。固醇调节元件结合蛋白1(SREBP1)主要调节脂肪酸、胆固醇、TG和葡萄糖代谢相关酶基因的表达，是脂质代谢的重要调节因子。Watanabe等[27]发现，肝脏内胆汁酸激活FXR后，可通过FXR-SHP通路抑制SREBP1的表达减少脂肪生成，同时上调过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)和促进β氧化。除此之外，FXR-SHP通路对TG合成过程中的乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合酶和葡萄糖-6磷酸酶等各关键酶也具有调节作用。总的来说，肝脏FXR通过多种机制调节脂质体内平衡，包括减少脂肪酸合成、增加β氧化和减少脂肪酸摄取。

胆汁酸是以胆固醇为原料合成，接受肠道和肝脏FXR通路的调节，在肝脏和肠道内保持动态平衡。因此，胆固醇的合成必然会受到FXR的调控。其中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)在肝脏内胆固醇平衡起着重要作用。LDL能够将胆固醇转运至肝脏外，而HDL则通过逆向转运的方式将胆固醇转运至肝脏内进行代谢。当机体摄入过多的能量，这种平衡将会打破，导致胆固醇累积，引起高胆固醇血症[28]。在胆固醇的逆向转运中，其受体清道夫受体B族1型(SR-B1)、ATP结合盒转运体A1(ABCA1)和ATP结合盒转运体G1(ABCG1)发挥重要作用。Lefebvre等[29]研究表明，FXR-/-小鼠血清中HDL-c的含量明显增加，并且肝脏的SR-B1表达减弱，考虑为胆固醇逆向转运受阻，肝脏摄取HDL-c能力减弱，而非HDL-c产生增多。而Li等[30]利用FXR激动剂GW4064干预小鼠和肝癌细胞系后，发现它们的SHP和SR-BI表达量上升，证明了FXR可以诱导SR-B1的表达，从而增强HDL逆向转运胆固醇的能力。这些研究均表明，FXR通路功能的完整保证了机体正常的脂质代谢。

3 靶向肠道和肝脏肝FXR通路药物

除了在胆汁酸代谢中的核心作用外，FXR与机体的脂质、葡萄糖和脂蛋白等代谢密切相关。高脂饮食诱导下，FXR缺陷小鼠出现明显的糖脂代谢紊乱、肝脏大泡脂肪变性，而当FXR再次被表后这些症状均可被改善[31]。因此，靶向调节FXR通路已成为治疗NAFLD的一个新靶点。目前研究中最为常用的药物奥贝胆酸为CDCA的合成体，是FXR的有效活化剂。Younossi等[32]对NAFLD患者进行了一项多中心、双盲、安慰剂对照和平行对照的随机临床试验，结果表明奥贝胆酸改善了NASH的组织学特征，但由于后续随访时间过短，对其长期益处和安全性尚需进一步阐明。另一药物INT-767为胆汁酸衍生物，能够同时激活FXR和TGR5，为FXR和TGR5的双重激动剂[33]。在一项研究中发现，INT-767干预高脂饮食大鼠后可显著减轻肝脏的脂质堆积和炎性细胞浸润，上调FXR水平并恢复肝脏代谢中FXR通路的失调，改善胰岛素抵抗，逆转脂质和葡萄糖代谢紊乱[34]。益生菌被联合国粮食及农业组织定义为“一种活微生物，当其被适量施用时，可以给宿主带来健康益处”[35]。大量研究表明，益生菌在改善实验动物NAFLD方面的作用功能明确。在Jena等[36]的研究中，婴儿乳杆菌和益生元牛奶低聚糖可以调节小鼠的FXR通路，降低CYP7A1表达，改善了FXR-/-小鼠NASH症状。因为FGF15/19和门静脉的存在，肠道和肝脏之间存在了一道“桥梁”，通过口服益生菌制剂能够对肠道和肝脏FXR及其下游靶基因产生作用。也就是说，益生菌在某种程度上可以被视为FXR激动剂，能够调节肠道和肝脏FXR通路，进而改善NAFLD。高脂饮食小鼠肠道菌群紊乱，导致肠道内胆汁酸代谢转化受阻，初级胆汁酸和次级胆汁酸比例发生变化，DCA/CDCA比例上升[18]。初级胆汁酸CDCA对FXR具有强激动剂作用，而次级胆汁酸DCA抑制 FXR通路信号传导，DCA/CDCA比例上升，这种变化导致肠道FXR通路信号传导减弱[7]。益生菌通过影响肠道菌群进而改变DCA/CDCA比例，上调肠道FXR表达，这可能是益生菌影响FXR通路的另一机制[37]。

长期不良的饮食习惯(高脂、高油等)能够导致TG代谢失衡，引起其在体内的异常蓄积。同时也会降低肠道和肝脏FXR的表达，影响FXR通路的功能，进一步导致糖脂和胆汁酸的代谢紊乱，加剧NAFLD症状。FXR在机体内各种物质的代谢起着重要的作用，靶向肠道和肝脏FXR通路药物能够上调降低的FXR表达，恢复FXR通路功能，改善各种物质代谢。但目前各种FXR激动药物都处于临床试验中，药物安全性尚不能完全保证。因此仍需要不断地进行研究，早日促进其临床应用。