基于态靶辨治探讨代谢相关脂肪性肝病诊治策略*

李晓东 肖明中 卢晨霞 赵 丹 朱 绘

1.湖北省中医院肝病研究所，中医肝肾研究及应用湖北省重点实验室(湖北 武汉， 430061) 2.湖北省中医药研究院 3.湖北中医药大学中医临床学院

仝小林院士在“分类-分期-分证”为诊疗框架的“病证结合”的思维模式下创新性提出了“态靶医学”理论[1]，其主要思想包括病证结合、态靶结合及方药量效三部分内容。“态靶辨治”是以提高现代中医临床疗效为目的、以中医学基础理论为指导，诊疗以“调态”为基础、然后施以靶向式的治疗方式，进一步提高中医临床疗效的一种诊疗模式。其中“态”是指疾病阶段性的整体概括，包括“状态、动态、态势”三层含义，不仅考虑当下失衡核心病机所在，还应该关注随着疾病发展不断变化的病机[2]。仝小林院士在“态靶医学”理论指导下，针对现代社会日渐增长的慢性疾病，提出寒态、热态、燥态、湿态、郁态、瘀态、瘠态、壅态、老态、虚态的“慢病十态”辨病体系[2]。

2020年国际专家共识将“非酒精性脂肪性肝病”更名为“代谢相关性脂肪性肝病”(MAFLD)，强调该病是多器官代谢紊乱累及肝脏的表现，在临床特征、病理表现和治疗结局等方面存在异质性。其中胰岛素抵抗是MAFLD在内的多种慢性代谢性疾病的共同病理基础，中医药诊治通过四诊收集患者病症信息，以核心病机为关键点，判断患者失衡的偏态所在，综合现代医学的指标情况，合以中药的四气五味，方药的君臣佐使，改善人体的失衡之态[3]。MAFLD作为多因素、多并病、多系统紊乱的慢性疾病，通过态靶辨治诊疗体系具有明显的疗效优势。在仝师理论的指导下，本文基于“态靶辨治”初步探讨MAFLD的中医诊治策略。

1 态靶辨治在MAFLD中的应用

MAFLD作为多系统代谢功能紊乱累及肝脏的表现，与其他代谢性疾病存在不同程度的共病现象。除了“单纯性脂肪性肝病-脂肪性肝炎-肝纤维化化-肝硬化-肝癌”的渐进性肝损伤外，MAFLD已成为21世纪导致死亡和致残的主要原因(即肿瘤、心血管疾病和2型糖尿病)的既定危险因素，指南更新也是让临床医生更加重视肝外其他脏器的合并的代谢紊乱因素。MAFLD在发病机制、临床表现、病理改变等方面的高度异质性受因年龄、性别、表观遗传、膳食和肠道微生物等多种因素影响，并在复杂系统层面的相互作用、交织发生，使患者的疾病进展速度和治疗反应各异，成为尚无获得批准的有效治疗药物的关键原因。

MAFLD可以属于中医“肝癖”“肝着”“肝积”“肥气”“脾瘅”“膏浊”范畴。大多与平素喜食肥甘厚腻、饥饱失常、情志失调、酒药之毒、恣食生冷等诱因而致脾胃损伤，脾失健运，肝失调达，土壅木郁。其中“土壅”和“木郁”在MAFLD疾病发生、发展、转归过程中，互为因果，相互影响，此外，还受热邪、湿邪、素体本虚等因素作用。

随着对MAFLD的认识，在“分类-分期-分证”的现代中医疾病诊疗体系框架指导下，基于“态靶辨治”理论从MAFLD的早期—中期—中/后期阶段的疾病变化特点，我们初步提出郁壅、湿热、瘀虚3个主要的复合态，并通过对3个复合态的病机辨识总结其“调态”方剂，针对特异性症状和异常指标的“靶药”，探讨代谢相关脂肪性肝病的中医诊治策略。

1.1 MAFLD早期——郁壅态 MAFLD初起多因嗜食肥甘厚味，纳摄失节，中焦之气受阻，食积之浊气壅滞不行；或由思虑焦急太过、生活方式异于常律，气郁、食郁之浊气逆传于肝，最终导致脾胃枢机不利，肝胆疏泄失常，土壅木郁；或因寒湿、痰浊或痰热、湿热等病理产物堆积，脾胃、肝胆产生壅滞状态，膏浊内生。此阶段我们可称之“郁壅”态，“郁”与“壅”互相影响，可为层进关系，可为同时并存关系，是土壅木郁发生的前期基础。此阶段患者初始一般无明显不适和异常体征，其后可逐渐出现疲乏、脘痞腹满、胁肋不适、大便黏臭、舌红苔厚之偏实者，治疗可选用行气导滞、开郁泄浊的方法，推荐枳实导滞丸、厚朴三物汤、健脾胜湿方等进行调态治疗；亦可出现乏力、怕冷、便溏、胖大舌、齿痕舌之偏虚者，根据病机可选用健脾化痰、温脾胜湿的治疗方法，推荐苓桂术甘汤、甘姜苓术汤等调态治疗，此类型患者多见于素体脾虚或者时常熬夜伤阳气者。

1.2 脂肪性肝炎期——湿热态 MAFLD日久可致中焦、肝胆壅塞，失于斡旋，酿湿生热，灼津成痰，痰浊、痰热、湿热胶结，疾病态势由“郁壅态”转化为“湿热态”。临床可有口干多饮、口苦易怒、胁肋不适、脘痞腹满、多食易饥、舌红面赤、头身困重、大便粘臭或干结、小便黄等。现代组学研究证实湿热证存在广泛的现代医学的病理机制，如炎性反应、肠道菌群变化、糖脂代谢紊乱等[4]。因此，此阶段病邪常合而致病，相互缠绵，诸脏腑之间互相影响，同时可伴发肝功能、血糖、血压、血脂等指标异常，需协同或兼顾一体化治疗。调态可根据“湿热态”的辨证特点，邪之所犯何脏/部位，可选用茵陈蒿汤(清肝胆湿热)、葛根芩连汤(清胃肠湿热)、三仁汤(清三焦湿热)等方剂进行调态治疗。

1.2.1 清肝胆湿热 土壅日久，郁而化热，侵及肝胆，蕴酿湿热阻滞肝胆，导致肝胆疏泄失常，湿热循经下注而出现口干、口苦、胁痛、肝区不适、倦怠乏力、纳差、大便稀溏、脉弦滑数等症状，治宜清热活血、化湿利浊。茵陈蒿汤或大柴胡汤主之调湿热之态。

1.2.2 清胃肠湿热 《素问·奇病论篇》言：“常食膏粱厚味，生湿蕴热，伤脾碍胃”，饮食膏浊, 内生湿热之邪, 或者内外合邪, 困阻脾胃后均可引起脾失健运，湿热中阻，可见口苦、口黏或口中异味，脘腹痞满, 体倦身重，大便黏臭。大便黏臭、舌苔黄厚腻是本阶段的关键辨证要点。

仝小林院士临床常用葛根芩连汤调“胃肠湿热”。清热泻火祛湿。葛根升举清阳，甘凉清脾，黄连苦寒，清化湿热以降浊阴，与葛根配合，一升一降，使清浊有序，黄芩功能清热燥湿，三药合用，对胃肠湿热之人功效立现。

1.2.3 清三焦湿热 MAFLD患者就诊时常见形体肥满，极易困乏，头晕或头部昏沉，眠差，为清窍不得清阳以养；在中焦脾胃则表现为浊气滞留，以见脘痞、腹胀，或泄泻、便溏，或大便秘结不通、黏滞不爽；为中焦脾土不运，斡旋无力；湿热之邪下行则既可表现为膝踝关节疼痛，不耐久行，也可出现带下量多，阴部潮湿。此时调态方剂可选用三仁汤，并酌加大腹皮、香附、佛手、枳实等周流中气，维持脾胃土气健运，肝之木气舒达调畅。

1.3 瘀虚阶段 随着MAFLD病程发展，脾运化及升清降浊的功能进一步受损，一方面致土不养木，肝气郁结加重，肝血凝滞；另一方面，脾运失司，水道不通痰湿不化，阻滞气机，血行瘀滞，正所谓“痰为瘀之渐，瘀为痰之变”。肝细胞内脂质沉积及气球样变可减少肝窦状隙血流，影响窦状隙微循环稳态，导致的肝脏微循环灌注改变是疾病进展的重要特征。调态方剂应针对理气活血、祛痰活血、健脾活血各有侧重，可选用膈下逐瘀汤、二陈汤合失笑散。

2 MAFLD代表性靶药

在传统辨证思维基础上，利用现代诊疗技术及药理学研究，厘清疾病的宏观态势和微观表征，可以提高在疾病、症状、临床指标层面的治疗“靶向性”。

2.1 病靶 在疾病层面，仝小林院士根据临证经验提炼3味药治病小方，疗效显著。

以茵陈、大黄、栀子组方的茵陈蒿汤可清热利湿、降浊化瘀，取栀子肃降之气以敷条达之用可解郁壅之态[5]；茵陈归脾、胃、肝、胆经可引诸药到达病所，同取其微寒之性可解湿热之态，合大黄逐瘀通经以解瘀之态。有形之邪得化，有助后期同配它药时以补虚之态，可为治疗MAFLD的经验用方[6]。

鳖甲、赤芍、丹参作为“瘀虚”阶段行气消膏、活血祛瘀散结的典型靶方。鳖甲功有软坚散结，现代药理学研究证明其可通过减轻体内炎症反应、阻断生长因子的表达、调节肝细胞生长周期、抑制肝星状细胞增殖、活化、抗氧化损伤、抑制细胞外基质的过度增生从而发挥抗肝纤维化的作用[7]。赤芍清热凉血，为治疗肝经瘀热要药，可以行血中之滞，是既可保肝护肝，又是预防肝纤维化、促使肝纤维化逆转的常用中药。辅以丹参活血祛瘀，其化学成分主要分为脂溶性成分丹参酮类和水溶性成分丹酚酸类，研究发现丹酚酸A增加L6大鼠肌管细胞葡萄糖摄取，改善脂质代谢，降低脂质过氧化浓度，抵抗氧化损伤，清除自由基，控制炎症反应，对肝功能损害后的预后具有保护作用[8]。

2.2 症靶 临床诊疗中发现MAFLD患者可见乏力、头身困重、腹胀、胁肋胀痛、肝区不适、大便不调、舌苔厚腻等症状，此时可酌情选用生炒白术、苍术配伍使用。

生白术、炒白术、炒苍术是MAFLD等代谢性疾病临床常用的基础靶方之一[9,10]。同时黄芪、陈皮、炒白术也是补中益气治疗中气亏虚证的常用方，而黄芪、人参、炒白术也可补脾益气，用于治疗脾气虚弱时运化、统摄、升清功能不足，由此临床中选取炒白术补脾益气、健脾燥湿[11]。如遇大便稀溏者，炒白术可与苍术同用，用量一般为各15～30 g。其中苍术芳香苦温，其性燥烈，兼能升阳散郁，燥湿、升散之力优于白术，同用而增强其燥湿之功；大便干结者，则改为生白术45～60 g。

临证需知大剂量白术对大便异常有双向调节作用，即生白术用于便秘，炒白术用于便溏，与其调节胃肠道运动、调节肠道微生态作用有关[12]。

2.3 标靶 在临床指标层面，MAFLD患者常出现肝酶异常，以谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和谷氨酰转移酶(GGT)异常升高多见，或可见肝脏无创检测等提示的肝脏脂肪变性。可临证选用具有降酶功效的五味子、姜黄、虎杖，以及调脂功效的生山楂、红曲等特异性靶药。

五味子醇提物、水提物、木脂素单体类成分、多糖类成分等可降低血清转氨酶，还具有抗炎、抗氧化、影响代谢酶、抗氧化等多种生理功能。五味子制剂及其衍生物如五酯胶囊、联苯双酯和双环醇等常用于各种肝损伤的治疗，在临床上应用广泛。姜黄素作为一种从姜黄根中提取的天然多酚化合物，具有活血行气、通经止痛功效。姜黄素可以通过下调脂肪性肝病研究模型的肝细胞内多条炎性反应信号通路相关因子的表达，降低多种趋化因子和炎性因子的释放，以此减弱Kupffer细胞、肝星状细胞等炎性细胞增殖、活化[13,14]。

虎杖具有清热、祛痰、化瘀、止痛、利尿功效，其提取成分虎杖苷作为白藜芦醇与葡萄糖结合的产物，是一种非黄酮类天然多酚化合物，被证实具有保护肝细胞、抗肝纤维化、改善肝细胞脂肪变性及抗肝癌等作用，与其抗氧化应激、抗炎、调节细胞凋亡及防止线粒体损伤等机制有关[15,16]。

生山楂疏胃健脾, 五行属木，其味酸, 可疏肝气, 消食行结气, 去食积痰，消导体内膏浊。研究发现山楂及山楂黄酮可增加肝脏低密度脂蛋白受体活性，促进胆固醇降解为胆汁酸，减少胆固醇在血清和肝脏的累积，促进胆固醇的排泄[17,18]。红曲又称为丹曲、红米，是红曲霉属真菌接种于大米上经发酵制备而成，红曲霉也是可用于保健食品的真菌菌种，制成后具有消痰化瘀、健脾祛湿功效。现代研究表明，红曲的调节血脂作用主要源于其含有天然他汀类成分——HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀,也被称为“中药他汀”[19]。功能性红曲还含有脂肪酸、甾醇、生物碱、黄酮等多种生物活性物[20]。

生山楂和红曲配合使用，消食减脂，可以加速浊邪的转化和分解，生山楂可用至30 g，红曲用量一般为6～15 g。

3 病案举隅

患者，男，31岁，有脂肪肝、肝功能异常、高尿酸血症、高血压病病史，未予以系统化治疗。刻下症：头晕乏力，汗出，倦怠，嗜睡，纳多，口干，肝区不适，大便溏、粘滞，小便正常，舌红，边齿痕，苔黄腻，脉沉滑数、无力。体格检查：体重114 kg 身高176 cm；BMI 36.8 kg/m2；血压160/100 mmHg。辅助检查：ALT 129 U/L，AST 54 U/L，CHOL 5.24 mmol/L，LDL-C 3.94 mmol/L，UA 540 μmol/L。Fibroscan:肝脏硬度(KPA)：18.4，脂肪衰减(db/m):332。西医诊断：MAFLD、高尿酸血症、高血压病。中医诊断：肝癖(湿热态——胃肠湿热证)。治则：清热泻火，理气化湿。方药：葛根芩连汤加减，葛根40 g，黄连、甘草各10 g，黄芩、党参、苍术、大腹皮、枳实、佛手、五味子各15 g，生白术、茯苓各60 g，香附 9 g，炒白术、莱菔子、泽泻、茵陈各30 g。

以上方加减服药2个月后，二诊时患者体重降至91.2 kg，无头昏乏力，无自汗，无倦怠嗜睡，无口干，纳食可，睡眠可，大便偶有黏腻，小便正常，舌淡胖，苔薄白，脉沉弦细。体格检查：体重91.2 kg，BMI：29.4 kg/m2；生化检查：肝功能、血脂恢复正常，UA：432 μmol/L，嘱患者继续调整饮食、运动生活方式，停服中药。

按语：该患者既往体检结果提示有脂肪肝病史，且合并肥胖、高血压等代谢风险因素，MAFLD、高尿酸血症和高血压病诊断明确。根据大便溏黏滞，苔黄腻，脉沉滑数，辨识患者属于“湿热态”。针对代谢性疾病的“湿热态”采用靶方葛根芩连汤，清胃肠之热。因有肝功能的升高故采用“靶药”五味子、茵陈护肝降酶；伴有血压增高故采用“靶药”泽泻、茯苓、莱菔子利水降压兼能祛壅。同时针对患者体内湿与热交杂难化的状态，予以生白术运脾利湿，炒白术健脾补气，苍术醒脾燥湿，散补相合,脾胃并治。湿需得气机推动下流转，方能达到至或滋阴或利下的功能，故予以党参益气兼能滋热邪所伤之阴。大腹皮、枳实、佛手、香附合为化气汤以扭转中焦脾土湿热久居而壅塞不畅的状态。全方以靶方针对核心病机起调节作用，靶药针对异常指标起改善作用，同时兼顾调理脾胃肝胆所处之中焦壅滞的“因态”，合力作用于中满内热的核心病机。

4 小结

MAFLD从单纯肝脂肪细胞变性向脂肪性肝炎转变，期间也可伴随肝纤维化的转变同步进行，而逐步发展至肝硬化终至肝癌阶段。初期单纯脂肪性肝病，仅表现为中焦壅滞的“实壅”或脾虚所致“虚壅”，脾湿日久不化，肝胆气机不调，日久生热而发为“湿热态”，进展为可伴见的肝功能异常的脂肪性肝炎。如若在此阶段病情横向的进展未能及时止住，则可能演变为“瘀滞肝络”的“瘀态”。慢病十态虽并不全见于某单一疾病的“态”势发展，但其对具有相同代谢风险的慢性病，在中医临床选方用药上的同类参考意义，是值得深入探究学习的。