真实世界喜炎平注射液治疗细菌性痢疾的复杂网络研究

2021-11-18卢恩仕谢雁鸣王志飞刘祖发范海伟

现代中药研究与实践 2021年5期

卢恩仕，谢雁鸣，王志飞*，刘祖发，吕朗，范海伟

(1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；2.中国中医科学院望京医院重症医学科，北京 100102；3.中国人民大学统计学院，北京 100872；4.江西青峰药业有限公司，江西赣州 341008)

细菌性痢疾作为急性肠道传染性疾病[1]，以儿童及青少年多见，严重者可并发中毒性脑病或中毒性休克，极大的危害了儿童及青少年的健康。细菌性痢疾属中医的“痢疾”范畴[2]，临床以湿热痢为主，喜炎平注射液作为穿心莲提取物，具有清热燥湿、止痢的功效[3]，在细菌性痢疾的治疗中发挥了重要作用。临床治疗细菌性痢疾药物种类及联合用药方案众多，但目前仍未对其进行广泛而系统的数据挖掘及规律分析。本研究基于Tabu 搜索算法及复杂网络分析真实世界喜炎平注射液[4-5]治疗细菌性痢疾的联合用药规律，为临床核心用药方案的建立提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 数据来源

采用中国中医科学院中医临床基础研究所建立的全国三级甲等医院信息系统（Hospital information system，HIS）的数据集成数据库[6]，从29 家医院中提取患者信息包括其基本信息、中西医诊断信息、医嘱信息、实验室检查信息等。

1.2 纳入、排除标准

提取HIS 数据库中出院诊断为细菌性痢疾且至少使用过一次喜炎平注射液的患者157 例，除信息缺失者外，对所提取的患者的年龄、性别及联合用药信息进行系统分析。

1.3 数据标准化

为便于分析，将源于多家医院的喜炎平注射液治疗的细菌性痢疾患者的数据进行标准化处理，编码规则是：采用第十次修订版的国际疾病分类（International classification of diseases，ICD）编码对疾病诊断信息进行编码，采用医保编码对中成药名称编码，采用药物的解剖学、治疗学及化学分类法（Anatomical therapeutic chemical, ATC）编码生物药及化学药名称。对患者35 项信息利用人工智能（Artificial intelligence，AI）智能化匹配及人工审核的方法进行通用编码。

1.4 分析方法

本研究采用Tabu 搜索算法。其遵循的标准是：如果构成网络的所有节点集合中，存在一个使节点的截面组内方差和最小的节点子集，那么Tabu 搜索算法就把该子集分为一组。其优势为通过人为的设定分类数，从而克服因划分不均匀而导致严重不平衡的节点分配等问题[7]。

Tabu 搜索算法实现了从整体网络到子网络（子结构）的划分，同时计算出以不同子网络为元素的密度矩阵。通过与整体网络的密度取值比较，设定密度矩阵中大于整体网络密度取值的元素为1，反之为0，则可将密度矩阵转换为不同子网络的二值关系矩阵。关系矩阵中，1 表示不同子网络间存在关系，0 表示不存在关系。

因此，子网络（子结构）间关系的界定方法如下：

Step1：利用Tabu 搜索算法获得子网络及密度矩阵；

Step2：计算整体网络的密度；

Step3：以整体网络为参照，将密度矩阵转化为关系矩阵（转化原则为：将其中大于整体网络密度取值的元素设为1，反之为0）；

Step4：不同子网络间关系由矩阵法或社群图来展示。

2 结果

2.1 患者基本信息

本次研究共纳入全国29 家三甲医院的157 例细菌性痢疾患者，其中，54 例男性，49 例女性，54 例性别缺失。年龄均值为6.13 岁，中位数2.00 岁，1 ～3 岁占比最多（61.15%）。

2.2 核心联用中西药

本研究纳入全部药物共98 种，以下用药频次表中只列出频次大于5 的药物，核心联用西药频次前6位的分别为头孢米诺、维生素类、氨溴索、布洛芬、头孢噻肟、青霉素，其中，联用最多的为抗菌类药物，如头孢米诺、青霉素、阿莫西林、左氧氟沙星等，见表1。

表1 核心联用中西药用药频次Tab. 1 Frequency of core combination of Chinese and western medicine

经分析将98 种中西药构成的网络可划分成30 个子结构，即30 个中西药子群，见表2。

表2 中西药用药子群Tab. 2 Subgroup structure of Chinese and western medicine

由关系矩阵、整体网络密度和子网络密度矩阵，可以得到上述30 种子结构间的关系信息。研究表明，这30个子结构间结构关系较为紧密，结果如图1所示。

子结构间的关系状态主要由图1 展示。其中编号为5、10、18、24、26 等子结构与其它子结构的联系最多。说明编号为5（布洛芬、青霉素、青霉素＋含β－内酰胺酶抑制剂类的复方、磷肌酸、地塞米松）、10（氨溴索）、18（头孢米诺）、19（蒙脱石散制剂）、24（维生素类）、26（对乙酰氨基酚＋与非安定药的复方）等子结构所含的药物仍然与其它子结构中的药物存在联系。这一结构关系即展示了不同子结构间的关系，又表明了所属不同子结构的药物间依旧存在着某些关联。对上述关系进行挖掘及利用，可以为药物联合使用、药物出发的研发提供指导和借鉴，子群的子网展开，见图2。

图1 中西药用药子群结构关系图Fig. 1 Structure relationship of Chinese western medicine subgroups

图2 中西药用药子网展开图Fig. 2 Subnet expansion of Chinese western medicine

2.3 核心联用西药

本研究纳入西药共85 种，以下药物频次表中只列出频数大于5 的药物，见表3。

表3 核心联用西药频次Tab. 3 Frequency of western medicine for core combination

经分析，将85 种西药构成的网络划分为25 个子结构，即25 个西药子群，具体划分结果见表4。

表4 西药用药子群情况分布Tab. 4 Distribution of drug subgroups of western medicine

由关系矩阵、整体网络密度和子网络（子结构）密度矩阵，可以得到上述25 种子结构间的关系信息。研究表明，编号为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 和25 的子结构间结构关系联系较为紧密，而编号为1 的子结构间表现为孤立的状态，见图2。

由图3 可知，编号为2、11、12、19 等子结构，其与其它子结构的联系最多。说明编号为2（维生素类）、11（头孢米诺、维生素C）、12（青霉素、青霉素＋含β－内酰胺酶抑制剂类的复方）、19（氨溴索、布洛芬、头孢噻肟、磷肌酸）等子结构所含的药物和其它子结构中的药物存在着联系。另外，图3 也展示出编号为1 的子结构与其它子结构间的关系的孤立状态。孤立状态表明，基于现在的信息数据，编号为1的子结构中所包含的药物没有与其它子结构中的药物合并使用的情况，因此，对临床联合用药的指导性意义不大，子群的子网展开见图4。

图3 西药用药子群结构关系图Fig. 3 Structural relationship of western medicine subgroups

图4 西药用药子网展开图Fig. 4 Subnet expansion of western medicine

2.4 核心联用中药

本研究纳入中药共12 种，频次前4 位的分别为复方黄连素片、蒙脱石散制剂、复方紫草油、蓝芩口服液，充分发挥了中药清热燥湿、凉血止痢的作用优势，见表5。

表5 核心联用中药频次Tab. 5 Frequency of core combined use of traditional Chinese medicine

经分析，将12 种中药构成的网络划分成5 个子结构，称为5 个中药子群，具体划分结果可见表6。

表6 中药用药子群情况分布Tab. 6 Distribution of traditional Chinese medicine use subgroups

由关系矩阵、整体网络密度及子网络（子结构）密度矩阵，可以得到上述5 种子结构间的关系信息。研究表明，编号为1、4 和5 的子结构间结构关系较为紧密，而编号为2 和3 的子结构间表现为孤立的状态，见图5。

图5 中药子群结构关系图Fig. 5 Structure relationship of traditional Chinese medicine subgroup

由图5 可知，编号为1、4 和5 子结构之间有联系。说明编号为1（复方黄连素片、当归补血口服液）、4（金荞麦片、强力枇杷露）和5（蒙脱石散制剂）子结构之间中的药物存在联系。另外，图5 也展示出编号为2、3 的子结构与其它子结构间的关系的孤立状态。孤立状态表明，基于现在的信息数据，不存在对应药物的组合与其它子结构中药物合并使用的情况，即使有这种情况也可能性很小。因此，对新药物组合或药物处方的提出指导性意义不大，子群子网展开见图6。

图6 中药子网展开图Fig. 6 Subnet expansion diagram of traditonal Chinese medicine

2.5 常见联合用药方案

由核心联用药物的子群中提取了喜炎平注射液治疗细菌性痢疾的临床常见联用药物方案，并按照联合1 种、2 种及3 种以上药物的顺序依次排序，从中发现喜炎平注射液临床常见的联合用药方案为：与1种药物联合时，常见于与头孢米诺、维生素类、氨溴索、对乙酰氨基酚、蒙脱石散制剂、青霉素联用。与2 种药物的联合用药方案常见于：头孢米诺、维生素C 联用；对乙酰氨基酚、赖氨匹林联用；复方黄连素片、当归补血口服液联用。与3 种及以上药物联用时，常见联用方案有：氨溴索、布洛芬、头孢噻肟、磷肌酸联用；赖氨匹林、布地奈德、免疫增强剂、异丙托溴铵联用；布洛芬、青霉素、磷肌酸、地塞米松联合用药；阿莫西林、拉氧头孢、布地奈德、免疫增强剂、异丙托溴铵联用；复方紫草油、蓝芩口服液、肿痛安胶囊、消炎止痛膏、穿心莲制剂联用，见表7。

表7 临床常见联合用药方案Tab. 7 Common clinical combination regimens

3 讨论

喜炎平注射液作为穿心莲提取物[8]，具有清热解毒、凉血止痢的功效，对细菌性痢疾具有良好的治疗效果，符合相关诊疗[9]推荐。本研究从全国29 家医院信息系统（HIS）数据库中提取使用喜炎平注射液治疗的157 例细菌性痢疾患者信息，发现患者年龄均值为6.13 岁，以1 ～ 3 岁占比最多（61.15%），可见细菌性痢疾发病群体以儿童为主。喜炎平注射液治疗细菌性痢疾常与西药抗菌类、解热镇痛类、维生素类、止咳祛痰类药物联用，这与临床诊疗指南相吻合[10-11]。其中，头孢米诺为最常见的联用药物，研究表明，头孢菌素类作为β-内酰胺类抗生素除基本抗菌作用外[12]，其头霉素在透白菌素母核7-α 碳位上为甲基取代而成，这一结构的变化进一步减弱了β－内酰胺酶对β内酰胺环的破坏，起到更好的抗菌效果。细菌性痢疾致病菌对头孢类及青霉素类抗生素敏感，而头孢类更是儿童菌痢的首选药物[13]。

维生素类药物可促进胃肠黏膜修复，减轻腹泻[14-15]。布洛芬能够使前列腺素的合成以及肿瘤坏死因子-α 等细胞因子的释放得到抑制[16]，减轻患者发热、腹痛等症状。地塞米松则可以抑制炎性细胞的趋化效应，使炎性介质释放减少[17]，并具有抗毒素作用，使机体对各种内毒素的反应有所缓解[18]，诸药联用，有利于加强抗菌作用并减轻临床症状。

喜炎平注射液治疗细菌性痢疾，联用前4 位的中药分别为复方黄连素片、蒙脱石散制剂、复方紫草油及蓝芩口服液。复方黄连素片具有清热燥湿止痢的功效，除此之外黄连素还具有广谱抗菌作用[19]，能有效抑制痢疾杆菌，加强抗菌效果，充分发挥中药清热燥湿、凉血止痢的作用优势[20]。

在核心联用方案中，合并呼吸道感染时的常见联用方案为：氨溴索、布洛芬、头孢噻肟、磷肌酸联合用药，氨溴索具有溶解黏痰、抑制炎性介质、松弛气道平滑肌的作用[21]，为最常联用的化痰类药物。肺与大肠相表里[22]，大肠传导失司，日久则会耗伤肺气，使肺失于宣发肃降，肺失于宣发肃降进一步影响大肠的传导功能，使得气血运行不畅，病情复杂难愈。因此在痢疾治疗过程中应注意补益肺气，通畅肺气，使气血调和、津液输布，有利于提高细菌性痢疾的临床治愈率。