CYP2C19基因多态性检测指导的PCI术后抗栓药物选择2例报告

刘朝曦，刘 元，刘栩含，张尉华

(吉林大学第一医院心血管内科，吉林 长春 130021)

口服氯吡格雷后不同的反应性与CYP2C19基因多态性有关。本文报道2例经皮冠状动脉介入治疗术后常规服用阿司匹林及氯吡格雷双联抗血小板治疗后支架内急性血栓形成的病例。CYP2C19基因检测分别提示CYP2C19*2/*2、CYP2C19*3/*3，均为慢代谢型，更换P2Y12受体拮抗剂后，随访6个月预后良好。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。

1 病历摘要

病例1：患者，男，67岁。2020年4月7日因“突发持续性胸痛8小时”入院。既往史：高血压病史11年，规律服用倍他乐克50 mg，1次/d，血压控制不详。吸烟史50余年，20支/d，未戒。辅助检查：心电图：窦性心律，不正常心电图，急性广泛前壁心肌梗死。心肌损伤标志物：肌钙蛋白19.1 ng/ml，肌酸激酶同工酶80 ng/ml，肌红蛋白500 ng/ml。临床诊断为“冠状动脉粥样硬化性心脏病、急性广泛前壁心肌梗死、Killip分级I级、高血压病3级(极高危)”。入院后行急诊冠脉造影：左主干(LM)：未见明显狭窄；前降支(LAD)：中段局限性狭窄80%,前向血流TIMI3级；左回旋支(LCX)：远段管状狭窄50%，前向血流TIMI3级；右冠状动脉(RCA)：可见斑块影，前向血流TIMI3级。于LAD病变处植入3.5 mm×18 mm支架1枚。见图1。术后患者胸痛症状缓解，生命体征平稳。口服阿司匹林100 mg，1次/d，氯吡格雷75 mg，1次/d。于冠脉支架植入术后第3天，患者再发“胸痛、气短，伴大汗，不能平卧”，急诊复查冠脉造影：LM：未见明显狭窄；LAD：中段可见支架影，支架内急性血栓形成且完全闭塞，前向血流TIMI0级；LCX：远段管状狭窄50%，前向血流TIMI3级；RCA：可见斑块影，前向血流TIMI3级。见图2。于LAD病变处行经皮冠状动脉球囊扩张成形术，术后患者胸痛症状缓解。CYP2C19基因检测：CYP2C19*2/*2，慢代谢型，嘱患者停用氯吡格雷，更换为替格瑞洛90 mg，2次/d，阿司匹林100 mg，1次/d。于术后第1个月、3个月、6个月随访，患者未再出现胸痛症状及心血管事件。

图1 于LAD病变处植入3.5 mm×1.8 mm支架

图2 RCA：可见斑块影，前向血流TIMI3级

病例2：患者，女，59岁。2020年3月27日因“间断胸痛2月余”入院。既往史：高血压病史10余天，规律服用苯磺酸氨氯地平片5 mg，1次/d，血压控制尚可。辅助检查：心电图：窦性心律，不正常心电图，II，III，avf，V1-V3导联T波低平、倒置。心肌损伤标志物未见异常。临床诊断为：“冠状动脉粥样硬化性心脏病、不稳定型心绞痛、NYHA分级Ⅱ级、高血压病3级(极高危)”，冠脉造影：左主干(LM)：未见明显狭窄；前降支(LAD)：近中段局限性狭窄50%，D开口处狭窄40%,前向血流TIMI3级；左回旋支(LCX)：近至中段弥漫性斑块，未见明显狭窄，前向血流TIMI3级；右冠状动脉(RCA)：开口狭窄80%，全程可见弥漫性斑块，前向血流TIMI3级。于RCA病变处植入3.0 mm×33 mm支架1枚，见图3。术后患者胸痛症状缓解，生命体征平稳。口服阿司匹林100 mg，1次/d，氯吡格雷75 mg，1次/d。于冠脉支架植入术后第3天，患者因再发“胸痛6 h”入院。辅助检查：心电图：窦性心律，不正常心电图，II，III，avf，V1-V6导联T波倒置。心肌损伤标志物：肌钙蛋白3.99 ng/ml，肌酸激酶同工酶24.1 ng/ml，肌红蛋白500 ng/ml。临床诊断为“冠状动脉粥样硬化性心脏病、急性非ST段抬高型心肌梗死、Killip分级I级、冠脉支架植入术后、高血压病3级(极高危)”，急诊冠脉造影：LM：未见明显狭窄；LAD：近中段局限性狭窄50%，D开口处狭窄40%,前向血流TIMI3级；LCX：近至中段弥漫性斑块，未见明显狭窄，前向血流TIMI3级；RCA：开口闭塞，前向血流TIMI3级。见图4。于RCA病变处行经皮冠状动脉球囊预扩张，造影见仍有残余狭窄，于病变处植入3.0 mm×23 mm支架1枚。术后患者胸痛症状缓解。CYP2C19基因检测：CYP2C19*3/*3，慢代谢型，嘱患者停用氯吡格雷，更换为替格瑞洛90 mg，2次/d，阿司匹林100 mg，1次/d。于术后第1个月、3个月、6个月随访，患者未再出现胸痛症状及心血管事件。

图3 RCA：开口闭塞，前向血流TIMI3级

图4 于RCA病变处植入3.0 mm×33 mm支架

2 讨论

目前，经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary interventions，PCI)仍是冠状动脉粥样硬化性心脏病的主要治疗手段，而阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷双联抗血小板聚集治疗是PCI术后常规治疗方案[1-3]。对PCI术后患者随访发现，仍有 20% 患者出现支架内血栓及再狭窄等不良后续缺血及血栓事件[4]。多项研究[5-7]发现，氯吡格雷低反应性是缺血事件复发的危险因素之一。氯吡格雷属噻吩吡啶类无活性前体药物，需通过肝脏细胞色素酶P450系统代谢后，转化为活性产物，通过与血小板二磷酸腺苷受体(ADP)结合，阻断血小板凝集，从而达到抗栓效果。CYP2C19是氯吡格雷在肝内代谢成为活性产物的关键酶，CYP2C19基因多态性可影响氯吡格雷的抗栓疗效。

CYP2C19基因的遗传变异导致CYP2C19酶活性的个体差异。根据CYP2C19的不同基因型表现，可分为4种代谢表型：①超快代谢型：携带CYP2C19等位基因*17的纯合子或杂合子，即CYP2C19*17/*17或CYP2C19*17/*1(中国人群中频率极低)。②快速代谢型(正常代谢型)：携带CYP2C19等位基因*1的纯合子，即CYP2C19*1/*1。③中间代谢型：携带1个CYP2C19功能缺失(loss-of-function,LOF)等位基因和1个野生型基因的杂合子，可表现为CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3。④慢代谢型：携带2个LOF等位基因，可表现为突变纯合子如CYP2C19*2/*2或CYP2C19*3/*3，也可能表现为突变杂合子如CYP2C19*2/*3[8]。CYP2C19 慢代谢型患者应用常规剂量的氯吡格雷后体内生成的活性代谢产物减少，对血小板的抑制作用下降，抗血小板功能减弱，血栓风险增大[9-10]。本文报道的两例患者CYP2C19基因检测结果为CYP2C19*2/*2和CYP2C19*3/*3，符合CYP2C19基因慢代谢型。2012年美国不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌梗死指南建议：携带CYP2C19快代谢型基因的患者，可以按照正常剂量使用氯吡格雷。携带CYP2C19中间代谢型基因的患者一般情况下仍按常规剂量治疗，但需要加强临床关注。携带CYP2C19慢代谢型基因的患者，可以考虑以下预防措施：增加氯吡格雷剂量(维持剂量从75mg增加到150mg)；改用其他ADP受体拮抗剂如替格瑞洛。2015年，原国家卫生计生委发布的《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》建议:对于CYP2C19 慢代谢型患者的抗血小板治疗，可增加氯吡格雷的剂量或选用其他不经CYP2C19代谢的P2Y12受体拮抗剂(如替格瑞洛)等[11]。美国FDA在氯吡格雷药物说明书中建议:对于CYP2C19 慢代谢型患者，可考虑使用其他血小板P2Y12抑制剂[12]。2013年抗血小板治疗中国专家共识推荐尤其对于一些PCI术后血栓高危，心血管狭窄程度高的病患进行CYP2C19基因型检测[13]。因此，检测CYP2C19基因多态性对氯吡格雷药物应用具有重要的临床价值。口服氯吡格雷时，CYP2C19基因型可以考虑作为急性血栓风险因子之一。早期发现氯吡格雷低反应患者，尽早干预，预防不良心血管事件的发生。