放射性125I粒子植入联合化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌临床疗效分析

罗 东，柯有力，杨小威

(武汉市第一医院普胸外科，湖北 武汉 430022)

肺癌是常见的恶性肿瘤，约80%的肺癌患者确诊已为晚期，其中80%为非小细胞肺癌(NSCLC)[1]。肺癌一直是全球研究的重点，手术治疗NSCLC是有效的治疗方法，但患者确诊时适合手术治疗的只有20%左右。化疗是治疗晚期NSCLC的主要方法，美国临床肿瘤学会推荐以铂类为主的联合化疗为治疗NSCLC的标准方案。近年来， 随着125I粒子在临床上的应用，放射性125I粒子植入用于治疗恶性肿瘤引起了广泛重视。CT 引导下植入放射性125I 粒子近距离放射治疗恶性肿瘤具有高度精确、高度适形的优点[2]。本研究探讨放射性125I粒子植入联合化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的近期临床疗效及不良反应等情况，观察其临床应用价值。

1 资料与方法

1.1一般资料：选择本院2016年2月～2019年1月经病理证实明确诊断为非小细胞肺癌患者82例，84个病灶，有2例患者分别有2个病灶。纳入标准：①所有患者诊断均符合2017第八版的肺癌TNM分期标准[3]；②KPS评分>60分；③有可测量的实体瘤病灶；④均经病理证实为非小细胞肺癌；⑤预计生存期≥6个月；⑥无手术和化疗禁忌证。排除心、肾、肝功能严重障碍及糖尿病或恶病质者；对多种药物过敏者；妊娠期或哺乳期妇女。按照随机数字表法随机分为观察组41例和对照组41例。观察组男29例，女12例；年龄42～75岁，平均(59.8±9.7)岁；临床分期：Ⅲa期31例，Ⅲb期10例；类型：中心型15例，周围型26例；肿瘤直径3.2～8.4 cm，平均(6.6±1.4)cm；KPS评分(72.3±9.3)分。对照组男27例，女14例；年龄40～72岁，平均(61.3±7.8)岁；临床分期：Ⅲa期30例，Ⅲb期11例；类型：中心型12例，周围型29例；肿瘤直径3.5～8.3 cm，平均(6.8±1.3)cm；KPS评分(73.4±7.8)分。两组患者在年龄、性别、临床分期等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有临床可比性。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。

1.2治疗方法：观察组125I粒子(上海欣科医疗有限公司)植入治疗联合化疗，对照组采用单纯化疗。观察组患者于治疗前一周行CT增强扫描，根据图像扫描来评价病灶的大小、位置、形状，利用TPS系统(珠海和佳医疗设备股份有限公司)根据输入的CT图像，在系统中勾画肿瘤轮廓。根据TPS设计方案确定导针的具体位置、放心和粒子数量。术前常规消毒、铺巾，1%利多卡因局部麻醉下，在CT的引导下将植入针(美国MED-TEC公司粒子植入针、天津金希统生物技术有限公司植入枪)预置于肿瘤最深处边缘，边退针边将125I粒子植入肿瘤组织内，退至最外侧边缘后再次调整植入针角度，根据CT扫描确定针位再行粒子植入，逐层布源。重复上述操作，直到肿瘤组织全部植入。植入粒子的数目依据肿瘤大小不同而不尽相同，为14～89颗。中心型肺癌患者，需要注意植入距离需要与心脏、主支气管及大血管保持>1 cm，有效避免误伤结构，而且可最大限度地保护这些结构免受辐射影响。植入完成后，采用CT再次扫描肿瘤部位，如粒子间距过大，则进行补种。术后需要应用TPS计划系统进行验证。化疗在粒子植入后3 d开始进行，化疗方案请肿瘤科、放疗科和影像科会诊确定，符合患者最大获益的原则。DDP 30 mg/m2，静脉滴注，第1～3天；盐酸吉西他滨1250 mg/m2，静脉滴注，第1天、第8天。每21天为1个周期，共治疗4个周期。对照组化疗方案与观察组相同。

1.3观察指标：①术后2个月、3个月行胸部CT复查，确定病灶消失和是否有气胸、放射性肺炎、粒子脱落等并发症情况；②治疗前后KPS评分，由 3位高年资临床医师分别进行评分，取其中位值；③每个月复查血常规、肝肾功能检查、心电图；④骨髓抑制、肝肾功能、胃肠道反应参照WHO抗癌药物常见不良反应分级标准[4]。

1.4随访：所有患者治疗后采用电话随访和每隔1个月复查CT形式进行跟踪随访，全部病例随访时间为至少1年，末次随访时间2020年10月18日，随访率为100%。

1.5生活质量评价：①采用KPS评分标准进行评价。治疗后3个月与治疗前比较，KPS增加≥20分为显著改善；KPS提高≥10分为有效；KPS降低10分为恶化；增高或减少不足10分为稳定。治疗1周期评估一次。②体重评定标准[5]：体重减少>1 kg为恶化；体重增加或减少≤1 kg为稳定；体重增加>1 kg，并且维持4周以上为好转。

1.6疗效标准：近期疗效评价根据植入后第6个月进行CT复查结果判定。实体瘤疗效评价标准(RECIST)[6]分为四级，完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)÷总例数×100%，临床控制率=(完全缓解例数+部分缓解例数+稳定例数)÷总例数×100%。

1.7统计学处理：数据使用SPSS 20软件进行处理，计数资料采用χ2检验，生存期从治疗开始至死亡或末次随诊时间计算，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组近期临床疗效比较：观察组总有效率为63.41%、临床控制率为85.37%，均高于对照组的43.90%、63.41%，两组差异具有统计学意义(χ2=4.09，P<0.05)。见表1。

表1 两组肿瘤客观疗效比较[例(%)]

2.2两组治疗后生活质量比较：观察组KPS提高和体重增加情况优于对照组，观察组KPS总有效率为75.61%、体重评分好转46.34%；对照组KPS总有效率为51.22%、体重评分好转31.71%，两组在KPS评分比较，差异具有统计学意义(χ2=4.25，P<0.05)。见表2。

表2 两组体重变化、KPS评分变化比较[例(%)]

2.3粒子植入并发症发生情况：观察组行粒子植入术后有13例痰中带血，给予常规止血后1～3 d症状消失，疼痛21例，穿刺引起疼痛经过2～3 d的非甾体镇痛药治疗不再疼痛，7例出现气胸，有1例气胸行胸腔引流处理，其余经过保守治疗后好转。2个月随访未出现粒子移位，2例发生放射性肺炎。

2.4两组不良反应发生情况比较：两组恶心呕吐、发热、谷丙转氨酶升高、骨髓抑制发生率方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较[例(%)]

2.5随访情况比较：所有患者均获得完整随访，随访时间12～36个月。观察组的1年生存率为75.61%(31/41)、2年生存率为51.22%(21/41)，明显高于对照组的1年生存率51.22%(21/41)、2年生存率26.83%(11/41)，差异有统计学意义(χ2=4.25、4.15，P<0.05)。

3 讨论

局部晚期NSCLC占NSCLC的40%左右，其有效的治疗方案是同步放疗、化疗[6-7]，但是传统的外放射存在诸多的副作用和并发症，难以耐受和对局部组织的损伤，导致患者依从性差，给临床治疗带来困难。因此，本研究对粒子植入与化疗联合治疗局部晚期NSCLC的临床应用情况进行了探讨分析。125I粒子植入是一种微创治疗方法，具有更准确的定位、且剂量小、能够持续的照射，给肿瘤以最大剂量的杀伤，从而提高生存率。主要通过以下方式发挥治疗作用[7]，放射粒子通过光电效应或电子对效应等方式与物质发生作用，带电粒子使物质的化学结构和功能发生改变，改变了细胞的内环境，同时机体的蛋白质、核酸等具有生命功能的物质被破坏。肿瘤细胞在不同的增殖分期其细胞核内DNA对γ射线的敏感度有明显差异，在肿瘤细胞的DNA合成后期和有丝分裂期，肿瘤细胞核内的DNA对γ射线的敏感性最高，持续照射使细胞失去繁殖能力[8]。另外，电离辐射直接作用于水，使水分子产生H+、H2O2、OH-等性质不稳定的自由基，自由基通过化学反应、脂质过氧化作用、损伤DNA等方式使生物大分子理化性质发生改变，导致细胞损伤，发生毒性反应[9]。通过上述的直接作用和间接作用从而使肿瘤细胞凋亡。同时化疗药物作用于靶区，能阻碍损伤细胞的修复过程，全身的化疗能清除微小病灶，降低远处转移发生几率[10]，从而提高生存率。GP方案是治疗晚期NSCLC标准的化疗方案，以铂类为基础的化疗方案能提高患者1年生存率和生存期。本组研究结果提示，125I粒子植入联合化疗的有效率、肿瘤局部控制率、1年和2年生存率均明显高于单纯化疗，具有统计学意义。本研究与杜学明等研究的临床控制率[11]相符，说明125I粒子植入联合化疗能够获得较高的局部控制率，能有效缩小瘤体，提高短期生存率。

肿瘤的治疗不但要注重提高肿瘤的治愈率，还要考虑改善患者的生活质量。因此，在评价治疗手段的优劣，要考虑疗效和副作用。125I粒子植入照射能够提供持续的低剂量照射，且正常的组织损伤较少，由于准确定位杀伤肿瘤细胞的作用未降低，有效提高了治疗增益系数，减少了不良反应和并发症发生[12]。125I粒子有效治疗半径为1.7 cm[13]，随着距离延长，γ射线的能量逐渐衰减，在瘤体外1～2 cm时，γ射线的能量衰减至20%～25%，所以周围组织损伤小，可在短时间内修复，且治疗不会使外周血白细胞降低。本组研究结果提示，两组不良反应发生率比较不具有统计学意义，说明放射性125I粒子植入联合化疗治疗非小细胞肺癌不增加其不良反应发生率。本组出现13例痰中带血、7例气胸、21例疼痛。少于30%气胸一般不予处理，痰中带血经采用止血剂治疗，均在1周吸收。疼痛经常用止痛药物治疗恢复。

125I粒子植入创伤小、术后恢复快，并发症少和不良反应发生率低，疗效好，肿瘤得到较好的控制，从而改善了患者的临床症状，食欲增加，患者的生活质量得到明显的改善。本组研究结果提示，治疗组KPS提高和体重增加情况优于对照组，说明125I粒子植入联合化疗能够显著改善患者的生活质量。

综上所述，125I粒子植入联合化疗有较好的近期疗效，能提高患者生活质量，且未增加不良反应，是一种有效的治疗NSCLC方案。