耐多药肺结核患者采用抗结核药品治疗的不良反应发生情况分析

陈静 邱继瑶 彭燕清

结核病是由结核分枝杆菌引起的一种严重慢性呼吸道传染性疾病。2019 年,全球范围估计约有996 万结核病新发病例,而中国病例数约占8.4%,是世界上结核病高负担的30 个国家之一,全球有近50 万人罹患利福平耐药结核病(RR-TB),其中78%患有MDR-TB,全球3.3%的新发结核病例和17.7%的复治病例患有耐多药/利福平耐药结核病(MDR/RR-TB)；耐药结核病继续成为公共卫生重大威胁［1］。化学治疗是MDRTB/RR-TB 最重要治疗手段,因其治疗药物多、疗程长、易出现药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)；药品不良反应是耐药结核病在化疗过程中出现的与用药目的无关的反应；有资料显示,耐药结核病在治疗过程中出现的药品不良反应发生率高达 48.1%～87.7%［2］,药品不良反应发生后经常会导致出现治疗失败、中断、诱导亦或是耐药性状况增加,若是患者的病情持续发展,很有可能会导致其出现死亡［3］,警惕用药的各类不良反应,需要临床医生不断探究预防的举措,保障抗结核疾病治疗能够有序推进。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究选取贵阳市公共卫生救治中心2015 年1 月～2017 年6 月收治的205 例MDR-TB 住院患者,其中男146 例,女59 例；年龄15～73 岁,平均年龄(47.77±13.53)岁,45 例患者为初治患者,160 例患者为复治患者。

1.2纳入标准 根据表型药物敏感试验结果或分子生物学检测技术被确诊为 MDR-TB 的患者。

1.3治疗方法 所有患者均采用标准化治疗方案,治疗分为两个阶段：第一阶段为强化期(含注射剂),5～6 种抗结核药物组成,持续时间为6～8 个月；第二阶段为巩固期(非注射期)时间为18 个月,总疗程为20～24 个月。标准方案为6Lfx(Mfx)-Amx-Pto-Pa-PZA(E)/18Lfx(Mfx)-Pto-Pa-PZA(E).。

1.4不良反应分类及评估 抗结核药物所致不良反应分为胃肠道反应、恶心、呕吐、腹泻、腹痛；肝肾功能损害、耳毒性和前庭功能障碍、关节痛或肌肉痛、周围神经炎、视神经损害、精神症状、过敏反应、血液系统损害、甲状腺功能减退。每个月进行评估分析可能相关的药物不良反应。胃肠道反应主要表现为恶心、呕吐、腹胀、腹泻。耳毒性和前庭功能障碍主要表现为耳鸣、眩晕和听力下降。周围神经炎主要表现为肢端麻木、刺痛。血液系统损害包括白细胞和血小板计数减少。抗结核药所致药物性肝损伤的诊治指南(2019 版)［4］：①丙氨酸氨基转移酶(ALT)>3×正常值上限(ULN)或总胆红素(TBIL)>2×ULN；②谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和TBIL 同时升高,且至少1 项>2×ULN。并且排除由其他原因所引起的肝功能损伤,结合因果关系量表(roussel uclaf causali assessment method,RUCAM)判断因果关系,将RUCAM评分≥3 分判断为抗结核药物性肝损伤(ATB-DILI)。药物性肾损伤、甲状腺功能减退均根据相应的检验指标异常进行判定。

1.5观察指标 观察分析患者治疗转归情况、不良反应发生情况及其对治疗的影响。治疗转归情况分为治愈、完成治疗、失败、丢失、死亡。不良反应包括胃肠道反应、高尿酸血症(关节疼痛)、药物性肝损害、白细胞减少、血小板减少、药物性皮疹、耳毒性和前庭功能障碍、低钾血症及肾功能异常。

2 结果

2.1205 例患者治疗转归情况 205 例MDR-TB 患者：治愈138 例(67.32%),完成治疗18 例(8.78%),失败27 例(13.17%),丢失22 例(10.73%),死亡0 例。见表1。

表1 205 例患者治疗转归情况［n(%)］

2.2不良反应发生情况 205 例MDR-TB 患者中有98 例患者发生至少1 种药品不良反应,治疗6 d 内感全身痛、恶心、胃肠道反应,最长者达到124 d,不良反应发生率较高的依次为高尿酸血症85 例(86.73%)；药物性肝损伤15 例(15.31%)；胃肠道反应13 例(13.27%)；药物性皮疹12 例(12.24%)；血液系统损伤6 例(6.12%),其中4 例(4.08%)白细胞减少、2 例(2.04%)血小板减少；耳毒性和前庭功能障碍2 例(2.04%)。见表2。

表2 不良反应发生情况［n(%),n=98］

2.3不良反应对治疗的影响 发生不良反应98 例MDR-TB 患者中有65 例(66.33%) 予以护胃、保肝和健康宣教等对症处理后维持原方案继续治疗停药,31 例(31.63%)调整药物剂量和更换药品完成疗程停药,只有2 例(2.04%)因全身过敏及胃肠道反应严重拒绝试药而停止治疗。

3 讨论

MDR-TB 化学治疗需要多种结核药物联合使用,临床医师必须精准的掌握到抗结核疾病药物的各种不良反应,针对性作出处理对策。在对患者进行化疗之前需要详细的了解到患者疾病史与药物的过敏史等,患者的血常规、尿常规、基础性疾病以及肝肾功能等,全面性的了解到药品不良反应的各类高危性群体,在不会影响到药物治疗效果的状况之下,依照患者的个体化体征和疾病状况等对药物剂量进行调整。抗结核药物大多数通过肝脏代谢,易产生药物性肝损伤［5］,药物性肝损伤所判定的标准有所不同,其中社会、种族以及经济状况等都会导致治疗存在一定的差异；据报道,成人药物性肝损伤的发生率为2.0%～2.8%,我国为9.5%～10.6%［4］。本研究药物性肝损伤发生比例明显升高,可达15.31%,可能为抗结核治疗中未予以预防性保肝治疗有关；定期复查肝功能尽早发现药物性肝损伤,减少其带来的危害。胃肠道反应多在治疗第1 天至1 个月内出现,大多持续2 个月才能缓解,胃肠道不良反应也是最常见的不良反应,同时是患者停止治疗的主要原因,本研究胃肠道反应发生率为13.26%,低于国内文献报道的35.4%［5］,可能在临床中及时调整用药时间、方法及对症处理有关。熟悉吡嗪酰胺、乙胺丁醇易导致高尿酸血症,出现关节痛和肌肉痛等症状及时复查血尿酸。本研究中抗结核药物所致高尿酸血症有85 例(86.73%),高于文献报告中的55.1%［6］。定期复查血常规和肝肾功能,减少高嘌呤食物的摄入、多饮水和适当服用碳酸氢钠片,必要时可口服别嘌呤醇、苯溴马隆控制尿酸水平。出现肌肉痛和关节痛等临床表现,权衡利弊停用吡嗪酰胺、乙胺丁醇或使用降血尿酸药别嘌呤醇对症处理后症状改善。在对患者进行用药期间需监测肾功能和尿常规。加之用药后还可以出现神经肌肉阻滞作用,若患者存在听力下降、血尿与耳部症状等状况,需要停用药物。本研究中发现相关症状患者,可能病例数较少有关。丙硫异烟胺常见的为胃肠道反应等,其中以服药后恶心、呕吐、厌食、腹泻、腹痛及肝功能损伤较为常见,如不能耐受,酌情减量或暂停服药后症状能缓解。

加强对MDR-TB 患者药物不良反应的管理［7］,一项印度的调查指出,耐药结核病患者的不良反应发生率高达81.60%,轻、中、重度不良反应的发生率分别为63.58%、18.46%及17.94%［8］。中国的一项队列研究调查了751 例MDR-TB 患者,结果显示,有90.1%的患者在治疗中发生了至少1 种不良反应,有55.2%的患者更换了治疗方案,6.8%的患者由于不良反应的发生被迫终止治疗［9］。

综上所述,MDR-TB 患者在发生不良反应时只要对症治疗或调整治疗方案即可以继续治疗,且不良反应的发生本身对治疗效果没有明显的影响。对于发生药品不良反应的高危人群应合理使用预防性措施,做到及时发现、监测、管理,正确认识、准确判断、及时处理药品不良反应,对保证MDR-TB 患者进行顺利及有效的治疗至关重要。