联合检测FGF21、APN、VEGF、RBP 对2 型糖尿病肾病患者早期诊断的应用价值

孙凯

糖尿病是临床常见的代谢性疾病之一,其中2 型糖尿病最为多见。2 型糖尿病患者在漫长的病程中可产生一系列并发症,糖尿病视网膜病变(DR)和糖尿病肾病都是糖尿病患者常见的严重慢性微血管并发症［1］。2 型糖尿病患者晚期常发生微血管病变,有30%～40%的2 型糖尿病患者发展为糖尿病肾病［2］,糖尿病肾病是诱发终末期肾病的主要原因,严重影响患者的生命安全。及时、准确地判断糖尿病肾病患者早期病情进展情况,有助于临床医生合理制定治疗方案及较准确地判断预后。目前临床上对糖尿病肾病的诊断分型仍以肾组织病理活检为主,但它具有创伤性,加之其他诸多因素,难以动态观察。本研究探讨了糖尿病肾病患者不同时期FGF21、APN、VEGF、RBP、Cys C、FPG 的变化及其与糖尿病肾病的相关性,反映糖尿病肾病病情发展程度,为临床早期诊断糖尿病肾病提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018 年6 月～2019 年12 月于本院诊断为2 型糖尿病肾病患者的166 例为糖尿病组,同时选择60 例健康正常人为对照组。对照组男30 例,女30 例；年龄51～75 岁,平均年龄(61±9)岁。糖尿病组男90 例,女76 例；年龄51～75 岁,平均年龄(60±10)岁。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。根据UACR 将糖尿病组分为正常白蛋白尿组(UACR<30 mg/g)74 例、微量白蛋白尿组(30 mg/g≤UACR≤300 mg/g)66 例、大量白蛋白尿组(UACR>300 mg/g)26 例。本研究经枣庄市立医院伦理委员会批准,患者均签署知情同意书。

1.2纳入及排除标准 ①对照组纳入标准：所有体检者均经临床确证,双眼散瞳检查眼底正常,无糖尿病、高血脂、心脑血管疾病及肝肾疾病等疾病。②糖尿病组纳入标准：所有病例均符合《中国2 型糖尿病防治指南(2017 年版)》中2 型糖尿病诊断标准,经临床明确诊断为2 型糖尿病的患者,且患者各项临床检查资料完整。③排除标准：合并其他代谢性疾病；合并严重自身免疫性疾病；合并严重肝肾功能障碍；合并活动性感染；合并恶性肿瘤等终末期疾病。

1.3检测方法 ①标本采集：受试者禁食8～10 h后,晨起抽取空腹静脉血5 ml,分离血清,留待测定FGF21、APN、VEGF,-20℃保存；一部分血清直接送检验室检测FPG、Cys C、RBP。②FPG 测定采用葡萄糖己糖激酶法,Cys C 测定采用颗粒增强免疫透射比浊法,试剂盒由北京利德曼公司提供；RBP 测定采用乳胶增强免疫比浊法,使用重庆中元试剂盒,仪器为日立公司7600 自动生化分析仪。③FGF21、APN、VEGF 浓度测定：试剂盒为美国IND 公司提供,方法为ELISA,仪器为美国德灵BEP2000 全自动酶标仪,严格按照试剂盒说明书的要求步骤进行操作。④留取晨尿标本5 ml 检测UACR。尿微量白蛋白(免疫比浊法)与尿肌酐(酶法)试剂盒由北京利德曼公司提供,仪器为日立公司7600 自动生化分析仪。计算公式：UACR=UmALB/UCR×8841(系数)。

1.4统计学方法 采用SPSS19.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；相关因素分析采用Pearson 相关分析。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

大量白蛋白尿组、微量白蛋白尿组、正常白蛋白尿组的FGF21、VEGF、RBP、FPG、Cys C 水平均高于对照组,APN 水平低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。UACR 与FGF21、VEGF、RBP、FPG、Cys C 水平呈正相关(r=0.492、0.648、0.556、0.582、0.467,P<0.05),FPG 水平UACR 呈负相关(r=-0.479,P<0.05)。见表1。

表1 各组FGF21、APN、VEGF、RBP、Cys C、FPG 水平比较()

表1 各组FGF21、APN、VEGF、RBP、Cys C、FPG 水平比较()

注：与对照组比较,aP<0.05

3 讨论

糖尿病肾病是糖尿病的三大并发症之一,是诱发终末期肾病的主要原因,预后较差,且发病机制十分复杂,有关本病的发生机制有不同的学说。近年来人们不断研究糖尿病肾病的新型生物标志物［3］,总结起来大致包括：①肾小球损伤的相关生物标志物；②足细胞损伤的相关生物标记物；③肾小管损伤相关生物标志物；④系膜损伤生物标志物；⑤炎症因子生物标志物等。研究表明,VEGF 在糖尿病肾病的发生和发展过程中起到非常重要的作用,VEGF 是一种特异性极强的内皮细胞生长因子,也称为血管通透因子(VPF),可强烈刺激内皮细胞分裂与增殖,增加内皮细胞通透性,促进细胞外基质堆积,内皮细胞增殖、迁移,参与糖尿病肾病的病理生理过程。VEGF 还是正常和异常血管新生的重要的调节因子,在生理和病理性血管新生中起重要作用。血管新生是内皮细胞的激活、增殖、迁移、血管基底膜的降解、血管和血管网的形成,并且促进已存在的血管网的连接等复杂过程。一旦细胞或组织出现炎性增生或损伤时,血清VEGF 浓度升高,使新血管受刺激增生,从而促进糖尿病微血管并发症的发生［4,5］。

有研究表明炎症氧化应激可能是糖尿病肾病的重要病理生理机制［6］,FGF21 在这个过程中起了重要的作用,FGF21 是一类与细胞增殖分化、血管形成、神经发育以及代谢稳态等一系列生理及病理过程密切相关的细胞因子［7］。本研究通过相关分析发现：FGF21与UACR 呈正相关,随着FPG 和UACR 的递增,血清FGF-21 含量明显升高,胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱加重。FGF-21 升高可能是胰岛素抵抗、血糖升高情况下的机体代偿反应产生的内源性调控因子［8］。而胰岛素抵抗、代谢综合征、慢性炎症、氧化应激均可增加慢性肾脏疾病的发生、病情进展,都会导致血清中FGF21 水平升高,与本研究血清中FGF21 浓度检测结果和病情进展有一致性。另外,FGF21 还可促进血液循环中APN 的表达并通过靶向调节 APN 进而降低肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平起到抑制病理性视网膜新生血管的生长［9］。

APN 是一种负性调节的脂肪细胞因子,具有增加胰岛素敏感性、保护血管内皮等多种作用,其主要通过肾脏滤过并回收入机体,随着糖尿病肾病病情进展肾小管细胞功能紊乱和炎症加剧,破坏血清APN 的合成,继而使其水平降低。本文研究结果显示,UACR 与FGF21、VEGF、RBP、FPG、Cys C 水平呈正相关(r=0.492、0.648、0.556、0.582、0.467,P<0.05),FPG 水 平UACR呈负相关(r=-0.479,P<0.05)。

RBP 主要参与维生素A 由肝脏至靶组织的转运,由于RBP 相对分子质量较小,能够经肾小球滤过［10］。当肾脏出现早期损伤,肾小球滤过率和肾血流量降低会导致血液中RBP 的蓄积［11］。糖尿病患者发生肾病时可引起肾小管上皮细胞多数分化和细胞功能紊乱,从而加剧肾小管的炎症损伤,继而破坏肾小球的滤过作用,且老年患者的基础代谢率低,机体的恢复能力差,多数患者伴微血管障碍,从而加重肾脏的损伤故其水平异常上升［12］。因此,对血液RBP 进行检测能够及早反映肾脏滤过功能受损情况,并根据血液中RBP 水平判断肾脏损伤的程度。

综上所述,定期检测糖尿病肾病患者血清FGF21、APN、VEGF、RBP、Cys C、FPG 的含量,能较为全面地反映肾功能损伤情况,联合检测有助于糖尿病肾病的早期诊断,从而尽早对患者进行治疗。