乙型肝炎肝硬化患者并发急性肾损伤危险因素分析*

韩成美，韩永峰，王春华

乙型肝炎仍对公共卫生和群众健康带来巨大的挑战[1，2]。HBV感染者肝组织可受损或严重受损。当约60%肝组织出现不可逆的弥漫性病变时，即进入肝硬化阶段。在失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，肝外损伤可累及肾脏，表现为肾小球或肾血管损伤，引起急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)，显著增加了治疗的难度[3-5]。目前，临床上已经发现了一些尿液或血清生物标志物可用于乙型肝炎肝硬化并发肾损伤的诊断和预后评估，但单个指标诊断存在灵敏度尚可，而特异性较差的问题。继续探寻和发掘乙型肝炎肝硬化并发肾损伤的危险因素，在肾损伤发生前提前进行干预，对于减少肾损伤的发生和改善患者预后具有重要的意义[6-8]。本研究回顾性分析了我院收治的乙型肝炎肝硬化患者的临床资料，分析了AKI发生的危险因素和临床特点，以期为该病的临床诊疗提供有价值的参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年3月～2020年3月我院诊治的乙型肝炎肝硬化患者136例，男73例，女63例；平均年龄为47.15±5.13岁。符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》的诊断标准[9]。排除标准：①酒精性肝病、脂肪性肝病和其他肝炎病毒感染；②并发心、肺、脑血管疾病、糖尿病；③合并有慢性肾脏疾病；④存在肝癌等恶性肿瘤。根据《2015年国际腹水俱乐部共识建议：肝硬化患者的AKI诊断与管理》[10]，血肌酐(sCr)水平在48 h内升高≥0.3 mg/dl(26.5μmol/L)或在前7d内sCr水平比基线值(确定或推测)升高≥50%。纳入患者签署知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 资料收集 通过电子病历调查和收集所有患者的一般资料，包括性别、年龄、病程、Child-Pugh分级、肝硬化分期、腹水和肝性脑病等。

2 结果

2.1 乙型肝炎肝硬化患者发生AKI的单因素分析 在6个月的观察期间，本组136例乙型肝炎肝硬化患者发生AKI者 40例(29.4%)。发生AKI与未发生AKI的乙型肝炎肝硬化患者肝硬化分期、腹水、肝性脑病存在显著性差异(P<0.05)，而两组性别、年龄、病程、Child-Pugh分级无显著性差异(P>0.05，表1)。

表1 乙型肝炎肝硬化患者发生AKI的单因素分析

2.2 乙型肝炎肝硬化患者发生AKI的多因素分析 多元Logistic回归分析结果表明， 肝硬化分期、腹水和肝性脑病是乙型肝炎肝硬化患者发生AKI的独立危险因素(P<0.05，表2)。

表2 乙型肝炎肝硬化患者发生AKI的多因素分析

3 讨论

流行病学调查显示我国1～59岁人群血清HBsAg阳性率已经大幅降低，但在HBsAg阳性感染者中仍有10.7%将发展至肝硬化，进而导致各种并发症的发生，对患者生活质量和预后产生不良影响。据研究统计，肝硬化人群中每年有5%～7%由代偿期转化为失代偿期，组织病理学表现也由肝内损害发展至全身多器官，导致多系统或器官功能的异常，其中AKI是乙型肝炎肝硬化患者的主要的并发症之一。肝硬化患者并发肾功能不全人数约为20%～50%，而并发AKI者30 d病死率是未并发AKI患者的10倍。

已有研究确定了乙型肝炎肝硬化患者发生AKI的部分病理生理学机制，对于晚期肝硬化患者而言，在病情和药物的作用下内脏血管舒张，门静脉高压呈渐进式发展，为了平衡这一改变，机体内影响血管收缩的生物素如内源性大麻素、一氧化氮(NO)等物质生成明显增加，从而进一步导致全身血管阻力下降，出现循环障碍，肾脏灌注减少，在这一状态的长期影响下，肾脏交感神经活动增加，抗利尿激素分泌增加，水盐代谢失衡，进而导致肾功能的下降。此外，研究还发现了免疫反应机制、病毒持续感染、遗传因素等也是导致乙型肝炎肝硬化患者发生AKI的原因之一。

乙型肝炎肝硬化是我国主要的慢性病类型。由于临床上尚无根治措施，仅凭专科诊疗对急、重症患者进行治疗难以满足个体化照护需求，对患者的长期科学化和规范化管理成为影响患者治疗质量的关键。在社区管理中，对各种实验室指标进行筛查难以实现，因此发掘乙型肝炎肝硬化患者发生AKI的常量危险因素，对于及时评估AKI风险，制定个体化随访策略，改进治疗方案具有重要的意义。治疗乙型肝炎肝硬化患者常选择核苷(酸)类药物，如ADV、TDF、LAM、ETV长期服用作为治疗方案，但如出现腹水、上消化道出血、肝性脑病等多种并发症的发生，在药物干预下患者肾小球滤过率明显下降，出现AKI的机率明显升高[11，12]。AKI是乙型肝炎肝硬化患者的常见的肾脏损伤，并发AKI患者90 d和180 d住院病死率可分别达到23%和30%，对患者短、中和长期预后均有显著的不良影响[13，14]。在AKI的诊断方面，sCr是诊断AKI的常用指标，但由于sCr易受到肾内、外因素的影响，在AKI早期变化不大，诊断效能不足，缺乏敏感性。肾小球滤过率也是诊断AKI的常用指标，但对存在腹水的乙型肝炎肝硬化患者而言，肾小球滤过率可能维持正常甚至升高，因此临床应用价值也差。肾核素显像是临床上评价肾功能的金标准，但其存在成本较高、操作不便等缺陷，应用受到一定的限制[15-17]。因此，对患者的一般资料结合容易获得的实验室指标进行探讨，发掘出相对准确、应用价值高的指标，在AKI出现前或AKI早期进行提前干预和分层管理，对降低AKI发生、改善并发AKI后者患的临床结局具有重要的价值。

研究[18，19]发现，乙型肝炎肝硬化患者AKI发生率约20%～50%。在本研究中136例患者发生AKI者40例，其发生率为29.4%，略高于其他研究报道，提示我院乙型肝炎肝硬化患者AKI发生率较高，应加以重视。本研究采用单因素分析和多元Logistic回归分析结果发现肝硬化分期、腹水和并发肝性脑病是乙型肝炎肝硬化患者发生肾损伤的独立危险因素。进一步分析发现，对于肝硬化处于失代偿期的患者而言，由于病情严重和并发症较多，发生肾功能损伤的风险也进一步加大[20]。腹水是乙型肝炎肝硬化患者病情进展时的常见临床表现，而肝性脑病是由于肝硬化不断发展，无法清除体内毒素导致其在脑部聚集而引起的严重反应，两者都反映了乙型肝炎肝硬化患者处于病情进展或严重阶段，因此易发生AKI[21]。既往研究[22，23]报道，高血氨和低钠血症是乙型肝炎肝硬化患者发生AKI的危险因素。肾脏是CysC清除的唯一场所，在近端肾小管上皮细胞中CysC可被完全重吸收后回到血液循环。由于CysC带有正电荷且产生率恒定，不受年龄、性别和炎症反应的影响，因此可较为准确地反映肾功能状态。国内学者报道了CysC联合其他实验室指标可提高乙型肝炎肝硬化患者AKI的诊断效能[24，25]。有学者研究发现，基线CysC高的患者AKI风险可增加4倍以上，对于AKI的早期预测和晚期评估具有较好的应用价值。但本研究未检测血清CysC水平。

既往研究发现年龄、病程、Child-Pugh分级和并发糖尿病、高血压等也是影响乙型肝炎肝硬化患者发生AKI的影响因素[26，27]，但在本研究中未体现出这种结果，原因可能与本研究样本量偏小，或在AKI入组时选择的标准不同有关，上述结论还有待扩大样本进行研究。此外，一些研究还发现[28，29]，慢性炎症状态也与乙型肝炎肝硬化患者发生AKI存在关联，一些常用的全身性急性期炎症指标，如CRP、降钙素原、中性粒细胞/淋巴细胞比值等也可预测AKI的发生。这些基线资料需要认真收集和分析，有待进一步探讨。

AKI属于乙型肝炎肝硬化患者危急重并发症，在患者的管理过程中，完善操作规范、完善医疗设备的质量标准、完善质量管理体系、落实查房制度、诊断和治疗计划、专家会诊、个体化干预和问题总结、分析对策、做好随访等多个环节的工作是精确化提升医院管理工作的重要举措[30]。根据医院情况准确把握乙型肝炎肝硬化患者发生AKI的特点和风险因素是进行管理制度改进，提升医疗服务质量的前提。本研究结果证明了乙型肝炎肝硬化患者发生AKI与肝硬化分期、腹水、肝性脑病有关，但由于本研究纳入病例数相对较少，为单中心研究，统计学结论可能存在一定的偏倚。此外，不同乙型肝炎肝硬化患者接受抗病毒治疗方案可能存在一定的差异，后续有待纳入更多的变量，逐步优化统计学模型，进行多中心、大样本的研究，以对结论进行完善。