肝硬化患者血脂异常分析*

石翠翠，刘彦君，章瑞南，李光明，范建高

肝硬化是各种病因导致的肝脏弥漫性纤维化和再生结节形成，是各种慢性肝病的严重阶段。肝脏在人体脂类和脂蛋白的合成、分泌、分解代谢和存储过程中发挥重要的作用[1]。因此，各种病因的慢性肝病及其所致的肝硬化均可导致血脂和脂蛋白水平的改变[2-4]。血脂是胆固醇、甘油三酯和类脂的总称，主要以脂蛋白的形式存在于血浆和被利用。肝硬化患者脂代谢改变主要表现为内源性脂肪动员和脂肪氧化增加、脂肪合成减少、甘油三酯转化率增加、高甘油三酯血症和脂肪酸合成增加等。研究发现，肝硬化患者血脂水平与肝硬化病因和肝功能分级有关。随着肝硬化Child-Pugh分级增加，血脂和脂蛋白水平也下降[5,6]。但也有研究发现，酒精性肝硬化患者血脂紊乱可能与其他病因肝硬化稍有不同，甘油三酯最高水平出现在Child-Pugh B级患者，而不是Child-Pugh C级[7]。目前，关于肝硬化血脂代谢的研究结论不完全一致。本研究采用回顾性横断面研究，分析多种病因导致的肝硬化患者脂代谢指标的变化，以阐明肝硬化患者血脂异常的主要类型，以及不同Child-Pugh分级的肝硬化患者脂代谢异常的差异。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2013年1月～2017年12月上海交通大学医学院附属新华医院消化科住院的肝硬化患者448例，经临床、血生化和血清学、影像学或组织学检查诊断为肝硬化。排除标准：纳入前2周内服用过降脂药和激素等影响脂代谢药物、遗传性高脂血症。本研究经新华医院医学伦理委员会审核通过，患者签署知情同意书。

1.2 血脂检测及分类 使用全自动生化分析仪检测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白A(APOA)和载脂蛋白B(APOB)。根据《中国成人血脂异常防治指南》(2016年修订版)[8]定义血脂异常：TC≥6.22 mmol/L，或TG≥2.32 mmol/L，或LDL≥4.12 mmol/L，或HDL<1.04 mmol/L。血脂异常分为四类，分别是高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高脂血症和低HDL血症，其中混合型高脂血症是指同时有TC和TG升高。

2 结果

2.1 肝硬化患者基本情况 在本研究纳入的448例肝硬化患者中，男性271例(60.5%)，女性177例(39.5%)；年龄23～89岁，平均年龄为61.9±12.1岁；体质指数(BMI)为23.4±3.8 kg/m2。空腹血糖水平为6.2±2.5 mmol/L。总体终末期肝病模型(MELD)评分为10.5±4.7。Child-Pugh A级、B级和C级分别为186例(41.5%)、183例(40.9%)和79例(17.6%)。就肝硬化病因而言，占比最多的是乙型肝炎肝硬化194例(43.3%)，隐源性肝硬化85例(18.9%)和酒精性肝硬化46例(10.3%)，其他病因还包括乙型或丙型肝炎合并酒精性肝硬化41例(9.2%)，自身免疫性肝炎肝硬化33例(7.4%)，丙型肝炎肝硬化20例(4.5%)，血吸虫病性肝硬化19例(4.2%)，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)相关肝硬化10例(2.2%)。

2.2 肝硬化患者总体血脂水平和异常情况 肝硬化患者各项血脂指标水平如下：TC为 3.6±1.2 mmol/L，TG为 0.9±0.5 mmol/L，HDL 为1.1±0.4 mmol/L，LDL 为1.9±0.8 mmol/L，APOA 为0.9±0.6 g/L，APOB为 0.6±0.3 g/L；在纳入的448例肝硬化患者中，221例(49.3%)存在血脂异常；血脂异常类型以低HDL血症占绝大多数(n=207，占93.7%)，只有1例(0.5%)混合型高脂血症，高胆固醇血症者为12例(5.4%)，高甘油三酯血症13例(5.9%)。

2.3 不同Child-Pugh分级的肝硬化患者血脂水平和异常率比较 Child-Pugh C级患者血清TC、TG、HDL、LDL、APOA和APOB水平均显著低于Child A级(P<0.01)；三组间各项血脂指标比较均具有显著统计学差异(P<0.01，表1)；随着Child-Pugh分级增加，血脂异常率亦增加；各组血脂异常均以低HDL血症占绝大多数，混合型高脂血症所占比例最低；三组低HDL血症比较具有显著统计学差异(P<0.01)，三组高胆固醇血症和高甘油三酯血症发生率比较无统计学差异(P>0.05)。

表1 不同Child-Pugh 分级患者血脂水平和异常率(%)比较

2.4 不同病因的肝硬化患者血脂异常比较 不同病因(包括HBV、HCV、酒精性、HBV或HCV合并酒精、隐源性、自身免疫性、NAFLD相关、血吸虫)肝硬化患者血TC、TG、HDL、LDL、APOA、APOB水平比较无统计学差异(P>0.05，表2)。进一步分析各个病因肝硬化患者血脂异常的比例，结果NAFLD和丙型肝炎肝硬化血脂异常比例最高(两者均为60%，表3)，其次是酒精性肝硬化(58.7%)和自身免疫性肝炎肝硬化(57.6%)，乙型肝炎肝硬化血脂异常比例最低(43.8%)，血吸虫病性肝硬化和隐源性肝硬化中血脂异常比例分别是47.4%和48.2%。NAFLD相关肝硬化血脂异常类型包括低HDL血症6例和高甘油三酯血症1例，而丙型肝炎肝硬化患者血脂异常均为低HDL血症。

表2 不同病因肝硬化患者血脂水平比较

表3 不同病因肝硬化患者血脂异常类型(%)比较

3 讨论

本研究发现肝硬化患者血脂异常以低HDL血症占绝大多数。Child-Pugh A级、B级和C级患者各项血脂水平呈递减趋势，三组间血脂水平比较存在显著统计学差异。随着Child-Pugh分级变差，血脂异常比例增高。NAFLD和丙型肝炎肝硬化患者血脂异常最常见。

肝硬化患者血清HDL脂蛋白水平降低可能与APOA和APOB水平下降有关[9,10]。HDL颗粒的蛋白质成分即载脂蛋白约占50%，蛋白质中APOA约占65%～75%，而其他脂蛋白中APOA极少。所以，血清APOA可以反映HDL水平，与HDL水平呈明显正相关，临床意义也大体相似。我们的结果亦提示，HDL水平降低与APOA降低趋势一致。HDL相关的生物标记物是慢性肝衰竭患者生存时间的可靠预测因素[11]。有研究指出HDL降低与感染性疾病和败血症有关[12]，肝硬化患者尤其是Child-Pugh C级患者容易出现感染性疾病可能与低HDL有一定的关系。

Child-Pugh分级是临床上评价肝脏合成、储备功能的常用指标，对评估肝硬化患者病情和判断预后具有重要的意义。我们发现，Child-Pugh A级患者各项血脂水平在三组患者中最高，但均在正常范围内；Child-Pugh C级患者血脂水平最低，肝硬化患者血脂异常随着Child-Pugh分级变差而升高，与既往多项研究结论一致[13]。肝硬化患者血脂异常，尤其是HDL显著下降，间接反映了肝脏功能减退，对肝硬化患者病情判断有一定的临床意义[14,15]。

我们发现，NAFLD[16,17]相关肝硬化和丙型肝炎肝硬化患者血脂异常最为常见，而乙型肝炎肝硬化患者血脂异常相对少见[18]。NAFLD是脂代谢紊乱在肝脏的表现形式。近20年来亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势，中国上海、广州和香港等发达地区成人NAFLD患病率在15%左右。NAFLD进展很慢，随访10～20年肝硬化发生率低，约为0.6%～3.0%，而脂肪性肝炎(NASH)患者10～15年内肝硬化发生率高达15%～25%。肥胖(特别是内脏性肥胖)、高血压、转氨酶升高和血小板计数减少是NASH进展至肝硬化的危险因素。我们发现，NAFLD相关肝硬化患者血脂异常的主要类型是HDL降低和TG升高。虽然HBV和HCV都属于嗜肝病毒，但两者对脂代谢的影响存在较大的差异[19]。除了代谢性、酒精性等因素引起肝脏脂肪变性外，HCV感染是引起肝脂肪变性的重要因素，肝脂肪变性是丙型肝炎肝脏组织学的一大典型特征，HCV感染者中存在肝脂肪变性者占30%～70%[20]。在本研究我们发现，丙型肝炎肝硬化患者血脂异常均为HDL降低。