长效干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患者疗效及其对静息能量消耗和营养状态的影响*

姜 浩，张 雯，陈 霞

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染所引发的一种传染病，受到病毒侵犯时机体可出现抵抗感染免疫反应，造成肝损伤。若治疗不及时则会导致肝硬化，部分患者还存在癌变的风险[1，2]。既往流行病学调查显示，世界范围内HCV感染率约为2.8%，患病群体超1.85亿。同时，在HCV感染群体中约有85%可进展为CHC[3]。根除HCV感染或防止HCV持续感染及其引发并发症是治疗CHC的目标，α-干扰素联合利巴韦林是目前治疗CHC的常用方案。由于干扰素α-2a(interferon α-2a，IFNα-2a)难以维持有效的血药浓度，应用IFNα-2a联合利巴韦林治疗CHC患者不能取得良好的病毒学应答，导致停药后复发率高[4，5]。聚乙二醇干扰素α-2a(peg-IFNα-2a)治疗可以在用药后维持较高的血药浓度达1周，是国际推广的治疗CHC患者的标准方案。本研究应用IFNα-2a或peg-IFNα-2a联合利巴韦林治疗CHC患者，观察了疗效情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 基础资料 2017年4月～2019年4月我院收治的CHC患者48例，男26例，女22例；年龄为45～64岁，平均年龄为(54.1±5.5)岁。参照《丙型肝炎防治指南》[6]诊断。排除标准：合并恶性肿瘤、合并甲、乙、戊型肝炎病毒感染、近6个月内有应用免疫抑制剂或糖皮质激素治疗史、对本研究用药过敏、未能遵医嘱用药或随访失访、合并有甲状腺疾病或严重的心、肺、肾功能障碍者。采用随机数字表法将患者分为观察组24例和对照组24例。两组基线资料比较，无显著性差异(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会批准(伦理批号：2018-15号)。患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 在观察组，给予peg-IFNα-2a(厦门特宝生物工程股份有限公司，生产批号：20160902)180 μg皮下注射，1次/w，利巴韦林(河南九势制药股份有限公司，生产批号：20150803)300 mg口服，3次/d；在对照组，给予IFNα-2a(黑龙江庆丰源生物工程技术有限责任公司，生产批号：0110707)3MU肌肉注射，3次/w，联合利巴韦林(用药剂量同上)治疗。两组均用药48 w，并在用药结束后随访6 m。

1.3 疗效判定 血清HCV RNA转阴、血清天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶正常，判定为完全应答，仅达到1项者判定为部分应答，均未达到者，则判定为无应答。

1.4 静息能量测定 使用美国MedGraphics公司生产的营养代谢测试系统测定静息能量消耗(resting energy expenditure，REE)和预测静息能量消耗(predict resting energy expenditure，pREE)。应用Weir公式[7]计算REE，即REE=(3.941×单位时间内耗氧量+1.106×CO2产生量)×1.44；应用Harris-Benedict公式[8]计算pREE，即pREE男性=66.4730+13.7516×体质量+5.0033×身高-6.7550×年龄，pREE女性=655.0955+9.5634×体质量+1.8496×身高-4.6756×年龄。

1.5 营养指标检测 使用德国西门子公司生产的Bayer ADVIA 2400型全自动生化分析仪检测血清前白蛋白(prealbumin，PA)和白蛋白(albumin，ALB，西门子医学诊断产品上海有限公司)；测量并计算体质指数(body mass index，BMI)=体质量(千克)/身高(m)2。

2 结果

2.1 两组应答率比较 在治疗结束和随访结束时，观察组完全应答率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组应答率(%)比较

2.2 两组静息能量消耗情况比较 在治疗48 w结束和随访6 m时，两组REE显著高于，而pREE显著低于同组用药前，差异有统计学意义(P<0.05，表2)，但两组之间无显著性差异(P>0.05)。

表2 两组静息能量消耗比较

2.3 两组营养指标比较 在治疗48 w结束时，两组BMI及血清PA和ALB水平显著低于同组用药前，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 两组营养指标比较

3 讨论

CHC患者发病时临床症状轻微，HCV对肝细胞的损伤也轻微，导致CHC患者病情容易被患者和临床医师忽略。对CHC的治疗包括抗病毒和对症支持治疗，但治疗效果并不理想。HCV长期存在于肝组织，病毒不断复制可对肝细胞及其他器官产生损伤，导致疾病迁延不愈[9，10]。在既往的研究中，有学者指出10%～15%CHC患者可进展为肝硬化，甚至部分患者还会形成肝癌[11]。因此，阻断CHC的病情发展对改善患者预后至关重要。α-干扰素联合利巴韦林是现阶段治疗CHC的常用方案，但α-干扰素治疗也会导致患者出现食欲降低、体质量下降的现象，在一定程度上影响了疾病的治疗效果[12]。本研究使用IFNα-2a或peg-IFNα-2a联合利巴韦林用于CHC患者的治疗，在观察治疗效果差异的同时对患者的静息能量消耗和营养状态进行了观察，以期寻找治疗CHC的最佳方案，为临床治疗工作的开展提供帮助。

本研究结果显示，观察组在用药48周和随访6个月时病毒学应答率为83.3%和66.7%，显著高于对照组的54.2%和37.5%，提示相对于IFNα-2a联合利巴韦林，peg-IFNα-2a联合利巴韦林用于CHC患者的治疗可获得更好的治疗效果。在国内外的研究中已有较多学者报道利巴韦林具有抑制流感病毒等多种病毒复制的作用[13-15]。IFNα-2a是治疗CHC的常用药物，能够发挥抗病毒、抗肿瘤和调节免疫的作用。经临床观察证实，IFNα-2a发挥抗病毒复制作用与提高机体免疫能力有关[16]。peg-IFNα-2a能够与细胞表面的特异性α受体结合，触发细胞内的信号，激活基因转录，发挥抑制病毒复制、细胞增殖和调节免疫的作用[17]。至于两组患者治疗后病毒学应答率存在差异，我们分析认为，在注射IFNα-2a后仅能维持5 h左右的有效血药浓度，其半衰期较短，而peg-IFNα-2a能够降低肾小球清除率，使药物不被水解，延长了半衰期，同时免疫系统不易识别peg-IFNα-2a，可降低其免疫原性，增加了有效血药浓度的持续时间。因此，peg-IFNα-2a联合利巴韦林在用药48周和随访6个月时，可获得更高的病毒学应答率[18，19]。

两组在用药48周时，患者REE显著高于，而pREE显著低于同组用药前，且两组用药48周时，患者BMI、血PA和ALB水平显著低于同组用药前，表明IFNα-2a或peg-IFNα-2a联合利巴韦林治疗CHC患者均会增加静息能量消耗，下调患者的营养状态。在既往的研究中，发现α-干扰素联合利巴韦林治疗CHC患者会对营养物质的摄入产生影响，导致患者体质量降低[20]，能够与本研究结果相互印证。肝脏为营养物质代谢的重要器官，在肝脏疾病严重程度不同和不同的治疗阶段，对能量代谢指标产生的影响也存在差异，但国内对CHC患者静息能量消耗和营养状态的观察较少，对其变化的具体机制尚不清楚。因此，在后续的研究中可对CHC患者的静息能量消耗和营养状态予以观察，并及时予以相应的干预，或可为CHC患者治疗后病毒学应答率的提高予以帮助。先前报道，用药后不良反应比较多，peg-IFNα-2a联合利巴韦林治疗CHC患者可造成一系列不良反应，需要认真处理和干预，才能保证治疗的顺利进行。

综上所述，应用peg-IFNα-2a联合利巴韦林治疗CHC患者能够获得较高的病毒学应答率，且用药安全性较高。然而，该治疗方案也会增加患者的静息能量消耗，下调患者的营养状态，临床医师应予以关注。